1、2016年美國癲癇學會驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南解讀,王健達,浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院,背景,傳統(tǒng)定義： 短暫癲癇發(fā)作：持續(xù)時間小于5分鐘的癲癇發(fā)作。 長程癲癇發(fā)作：持續(xù)時間在5-30分鐘的癲癇發(fā)作。 癲癇持續(xù)狀態(tài)（ SE）：1次癲癇發(fā)作持續(xù)30min以上，或反復多次發(fā)作持續(xù)>30min， 且發(fā)作間期意識不恢復至發(fā)作前的基線狀態(tài)[1]。,本指南所用術語SE包

2、括長程癲癇發(fā)作以及傳統(tǒng)定義上的SE。,SE表現形式： 驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（CSE）：是指全面性強直陣攣性（ GTC）癲癇反復發(fā)作且每次發(fā)作間期神經功能持續(xù)不能恢復到正?；€。 非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）：表現為癲癇發(fā)作后持續(xù)的或波動的“癲癇朦朧”狀態(tài)。（持續(xù)性腦電發(fā)作導致的非驚厥性臨床癥狀。） 部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)：表現為不伴意識障礙的局灶性運動體征、局灶性感覺癥狀或局部的功能受損（如失語）。,[1] Glau

3、ser TA. J Child Neurol，2007;22(suppl 5):38S–46S,方法,文獻檢索范圍： MEDLINE和Current Contents上1940年1月至2014年9月發(fā)表的相關文章。 Cochrane圖書館截至2015年4月的相關文章。,最后對38項隨機對照試驗(RCT)進行了評估： 4項研究被認為具有關于效力的I級證據，2項試驗為II級，剩下的32項則為III級。,文章等級到結論

4、和推薦的轉化,需要解決的問題,對于初始及后續(xù)的治療，哪種抗驚厥藥是有效的？ 哪些不良事件與給予抗驚厥藥有關？ 最有效的苯二氮?類藥物是哪種？ 靜注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？,什么時候抗驚厥藥的效力明顯下降（即在經過多少不同的抗驚厥藥治療后成為難治性SE）？,對于初始及后續(xù)的治療，哪種抗驚厥藥是有效的？,26 項 RCT（ 2 項 I 類， 24 項 III 類研究驗證了初始治療的效力。 其中 25 項 RCT 研究（

5、 2 項 I 類， 23 項 III 類研究）中，苯二氮?類占了其中 一種或兩種試驗藥物。,第一項I 類研究中[1]，共納入 273 例兒童患者（年齡為 3 個月到 18 歲），將其隨機分配到地西泮組（ 0.2mg/kg ，最大劑量 8 mg）和勞拉西泮組（ 0.1 mg/kg ，最大劑量 4 mg），假如給藥 5 分鐘后癲癇發(fā)作仍持續(xù)，則可以再次給藥， 劑量為初始劑量的一半，如再次給藥 7 分鐘后癲癇發(fā)作仍未終止，則給予磷苯妥英。

6、結果顯示 IV 地西泮（ 101/140， 72.1%）和 IV 勞拉西泮（ 97/133， 72.9%）在 10 分鐘內終止 SE 并在30 分鐘內無復發(fā)這個主要療效結局上無明顯差異。,[1] JAMA 2014;311:1652–1660.,第二項 I 類研究即 RAMPART 試驗[2]，納入了 120 例兒童患者并將其隨機分配到 IM 咪達唑侖（>40kg 給予10mg，13-40kg 給予5mg ）組（ n=60）和

7、IV 勞拉西泮組（ n=60）。結果顯示 IM 咪達唑侖（ 68.3%）和 IV 勞拉西泮（ 71.7%）在效力上無統(tǒng)計學差異，但是由于納入研究的兒童例數相對較少，使得置信區(qū)間較寬，結論缺乏說服力[3]。,[2] N Engl J Med 2012;366:591–600.[3] Epilepsia 2015;56:254–262.,結論： IV 勞拉西泮和 IV 地西泮已被確認對于終止發(fā)作持續(xù)超過 5 分鐘的癲癇有效（ A 級

8、）。 經直腸給予地西泮、 IM 咪達唑侖、 經鼻腔給予咪達唑侖以及含服咪達唑侖對于終止持續(xù) 5 分鐘以上的癲癇發(fā)作是很可能有效的（ B 級）。經鼻腔給予、舌下含服或經直腸給予勞拉西泮，以及丙戊酸、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英作為兒童患者初始治療的證據尚不足（ U 級）。 IV 丙戊酸與 IV 苯巴比妥同作為苯二氮?類治療失敗后的二線治療，兩者效力類似，但是丙戊酸具有更好的耐受性（ B 級）。,哪些不良事件與給予抗驚厥藥有關？,結論

9、： 呼吸抑制是兒童 SE 患者中使用抗驚厥藥物相關的最常見的需要緊急治療的不良事件（ A 級）。就呼吸抑制的發(fā)生率而言， 通過任何途徑給予的咪達唑侖、勞拉西泮和地西泮之間很可能沒有明顯差異（ B 級）。,唯一一項純兒童的 I 類研究[1]提供了有關于兒童 CSE 患者 IV 勞拉西泮和 IV 地西泮相關不良事件的最好證據。 兩組中需要輔助通氣的比例沒有差異（勞拉西泮 17.6% vs 地西泮 16%），并且吸入性肺炎的發(fā)生率

10、也沒有差異（每組各發(fā)生 2 例），而對于鎮(zhèn)靜狀態(tài)的發(fā)生率而言， 勞拉西泮組高于地西泮組（ 99/148，66.9% vs 81/162 50%，絕對風險差異為 16.9%）。,[1] JAMA 2014;311:1652–1660.[2] Neurology 1998;51:1274–1282. [3] N Engl J Med 1998;338:1869–1875.,兩項研究的IM 咪達唑侖治療組中分別有 6.25%和 2

11、%的兒童患者發(fā)生呼吸衰竭而需要人工通氣。有 5 項 III 類研究報道了兒童患者經直腸給予地西泮后呼吸抑制的發(fā)生率， 介于 1.2%~6.4%之間，然而另外 2 項 III 類研究及 2 項關于急性反復癲癇發(fā)作的 I 類研究[2,3]并未發(fā)現經直腸給予地西泮的患兒發(fā)生呼吸抑制問題，另外還有一項研究中 6 名經直腸給予地西泮的患兒也均未發(fā)生呼吸抑制。在兩項包括成人與兒童在內的 I 類研究中， 嗜睡是經直腸給予地西泮后出現的最常見的不良事件

12、。,最有效的苯二氮?類藥物是哪種？,結論：在兒童 SE 患者中， IV 勞拉西泮和 IV 地西泮已被證實在療效上無明顯差異（ A級）。非 IV 給藥的咪達唑侖（ IM/經鼻腔給藥/含服）很可能比地西泮（ IV/經直腸給藥）更有效（ B 級） 。,一項對于 6 項兒童 III 類研究的 Meta 分析顯示非 IV（ IM/經鼻腔給藥/含服）咪達唑侖相比地西泮（ IV/經直腸給藥）能更有效地控制癲癇發(fā)作，且兩者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率類似 [

13、2] 。其中兩項研究均顯示， IM 咪達唑侖和 IV 地西泮相比能更快地終止癲癇發(fā)作[3,4]。,一項 I 類研究納入了 273 例兒童并將其隨機分配到 IV 地西泮組和 IV 勞拉西泮組[1]，兩者的效力相似（地西泮 ，72.1% vs 勞拉西泮 ，72.9%）。,[1] JAMA 2014;311:1652–1660.[2] Acad Emerg Med 2010;17:575–582. [3] Pediatr Emerg

14、Care 1997;13:92–94.[4] Indian J Pediatr 2005;72:667–670.,靜注磷苯妥英是否比苯妥英更有效？,結論： 目前尚無充分證據比較苯妥英和磷苯妥英的效力（ U 級），相比苯妥英而言，磷苯妥英耐受更好（ B 級）。當兩者皆可得時，考慮到耐受性的關系，首選磷苯妥英，但苯妥英也是一種可以接受的替代方案（ B 級）。,3 項 III 類 RCT 比較了 IV 磷苯妥英和 IV 苯妥英的

15、耐受性[1]。相比苯妥英而言，未發(fā)現磷苯妥英相關的明顯的心律失常，心率、 呼吸及血壓改變。,[1] Drug Saf 2000;22:459–466.,什么時候抗驚厥藥的效力明顯下降？,在兒童患者中，二線抗驚厥治療方案療效也較一線方案差，但是目前尚無證據證實三線方案的療效（ C 級）。,SE治療流程圖,2015年中國癲癇指南兒童CSE藥物治療流程,已有充分證據證實苯二氮?類藥物（尤其是 IM 咪達唑侖， IV 勞拉西泮， IV 地西泮）

16、的效力、安全性及耐受性（ A 級， 4 項 I 類 RCT），故其為推薦的初始治療選擇。盡管 IV 苯巴比妥也已被確認為作為初始治療是有效且耐受良好的（ A 級， 1 項 I 類 RCT），但是由于相比以上三種苯二氮?類藥物而言，它的給藥速度較慢，因此 IV 苯巴比妥作為初始治療的備選，而非首選藥物。,對于院前處理或當三種一線苯二氮?類藥物不可用時， 經直腸給予地西泮，經鼻給予咪達唑侖或含服咪達唑侖也是初始治療不錯的選擇（ B 級）。,

17、初始治療應該單次給予足劑量， 而不是分開多次小劑量給藥。除了 IV 勞拉西泮或地西泮可以重復給予一次足劑量外，其他初始治療方案均不能二次給藥。,當癲癇發(fā)作持續(xù)超過 20 分鐘時，應啟動二線治療階段，并且無論二線治療是否有效，均應在 40 分鐘內結束此階段。磷苯妥英（ U 級）、丙戊酸（ B 級， 1 項 II 類研究）以及左乙拉西坦（ U 級）均是合理的選擇。目前尚無明確證據表明這些藥物中的任何一種優(yōu)于其余的幾種。目前正在進行的 ESE