1、抗生素,Antibiotics,什么是抗生素？（Antibiotics）,抗生素是由某些微生物產生的一類次級代謝產物或人工合成的類似物。 在低濃度下可對一些病原微生物(細菌、病毒)等產生抑制或殺滅作用，而對自身或宿主不會產生嚴重毒性。,有些微生物的次級代謝產物還具抗腫瘤、 免疫抑制、酶活性抑制等作用。,初級代謝產物是指微生物通過代謝活動所產生的自身生長和繁殖所必需的物質，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂類、維生素等 次級代謝產物是

2、指微生物在一定的生長時期，以初級代謝產物為前體，合成一些對微生物自身的生命活動無明確功能的物質。,初級代謝物和次級代謝產物,用于治療感染性疾病的　　　 常用抗生素,?-內酰胺抗生素,四環(huán)素類抗生素,氨基糖苷類抗生素,大環(huán)內酯類抗生素,氯霉素類抗生素,第一節(jié) ?-內酰胺抗生素,?-內酰胺抗生素的關鍵結構,β-內酰胺環(huán)：,?-內酰胺抗生素的分類,青霉素類（Penicillins）：,頭孢菌素類（Cephalosporins）,?-內酰胺

3、抗生素的分類,非經典?-內酰胺抗生素,?-內酰胺抗生素的分類,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,單環(huán)? -內酰胺,?-內酰胺酶抑制劑,,一、青霉素類,結構特征,6-氨基青霉烷酸：青霉素類藥物的主體結構?-內酰胺環(huán)：與抗菌活性有什么關系？四氫噻唑環(huán)：對?-內酰胺環(huán)有什么影響？酰胺側鏈：對藥物作用特點的影響？ 手性中心的構型要求： 2S, 5R, 6R,通用名詞尾,-西林-cillin,重點學習藥物,青霉素G （芐青霉素）,阿莫西林,

4、青霉素G,又稱：芐青霉素,第一個用于臨床的抗生素,結構特點,母核由β-內酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成 二個環(huán)的張力都比較大　受到親核試劑進攻時，β-內酰胺易開環(huán)　?。ㄅc抗菌活性及細菌耐藥性有關）,青霉素G,青霉素G,立體構型：,2S,5R,6R,2,2S, 5R, 6R,青霉素G,三維結構,內酰胺環(huán)與四氫噻唑環(huán)沿N1-C5折疊,Shape of Penicillin G,Folded ‘envelope’ shape,青霉素G

5、,來源：,天然青霉素，從青霉菌培養(yǎng)液中分離得到,生產方法：,發(fā)酵法,穩(wěn)定性：,對酸、堿、酶均不穩(wěn)定,青霉素G,與細菌耐藥性有關,制備青霉素G鉀鹽需用什么樣的堿？,,青霉素G,抗菌作用機制：,抑制粘肽轉肽酶，干擾粘肽合成，從而阻礙細菌細胞壁的形成，導致細菌死亡。,細菌細胞壁結構,包裹在細胞外面的一層剛性結構 決定微生物細胞的形狀保護細胞不因內部高滲透壓而破裂,細菌細胞壁成分：,粘肽 三維網狀結構的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙

6、酰葡萄糖胺和線型多肽高聚物經交聯(lián)而成,Ala：丙氨酸； m-DAP: 2, 6-二氨基庚二酸,粘肽合成的關鍵酶：粘肽轉肽酶,,轉肽酶作用位點,青霉素的臨床應用及特點,臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。優(yōu)點：副作用小。缺點:不能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。(胃酸導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)和側鏈水解，失去活性)某些病人中

7、易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡(皮試針)體內作用時間短 ，每天至少注射兩次；肌注疼痛。耐藥性：長期使用過程中，細菌逐漸產生一些分解酶，如β-內酰胺酶，產生耐藥性。,延長作用時間的方法,與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時間延長，但血藥濃度不高，不用于嚴重感染–普魯卡因青霉素、芐星西林；羧基酯化，延長作用時間–醋甲西林。,,普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,芐星青霉素 benz

8、athine benzylpenicillin,,,醋甲西林（青霉素G雙脂）,選擇性：,哺乳動物細胞無細胞壁，青霉素對人體細胞無明顯毒性,青霉素G,青霉素G,給藥方式：,不宜口服,只能注射給藥（肌肉或靜脈注射）,（鉀）鈉鹽，粉針，注射前溶解,易被胃酸破壞,青霉素G,抗菌譜：窄譜,－對革蘭氏陽性菌效果較好,－對革蘭氏陰性菌效果較差,革蘭氏陽性菌(G+)的細胞壁粘肽含量比革蘭氏陰性菌(G-)高,某些病人中易引起過敏反應 嚴重時會導致死亡

9、在臨床應用中需嚴格按要求進行皮試后再進行使用,過敏反應：,青霉素G,青霉素G,過敏源：,在生物合成時帶入的殘留量的蛋白、多肽類雜質,生產、貯存和使用過程中β-內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物,青霉噻唑聚合物,－不同側鏈的青霉素類藥物之間　可產生交叉過敏,－青霉噻唑基為主要抗原決定簇,細菌耐藥性：,青霉素,用藥過程中刺激細菌產生β-內酰胺酶水解β-內酰胺環(huán)，使藥物喪失活性,對策？,耐酶青霉素,β-內酰胺酶抑制劑,耐藥機制：,青霉

10、素,β-lactamase: β-內酰胺酶,天然存在的青霉素:芐青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有臨床應用價值，第一個臨床應用的抗生素，生物發(fā)酵得到。,青霉素G （鉀鹽，用于臨床）,青霉素X,青霉素V （用于臨床）,青霉素N,青霉素K,青霉素F,雙氫青霉素F,青霉素,結構改造－－半合成青霉素,目的：,－ 擴大抗菌譜,－ 提高穩(wěn)定性（耐酸、耐酶）,－ 提高抗菌活性,青霉素,結構改造－－半合成青霉素,原料：,６-氨基青

11、霉烷酸?。?-APA）,－酰氯法,青霉素,結構改造－－半合成青霉素,方法：,－酸酐法,－DCC法,自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成青霉素衍生物,取得重大進展 口服的耐酸青霉素 廣譜青霉素 G+，G-耐酶青霉素,青霉素不耐酸的原因：分子內重排,耐酸青霉素,青霉素V（天然抗生素）,－ 青霉素V在酸性溶液中，比青霉素穩(wěn)定，不易被胃　　酸破壞，可供口服。,－ 酰胺側鏈的α-位若有吸電子基，由于誘導效應，可阻礙電子轉移，減少了分

12、子內重排，不能產生青霉二酸,－ 基于上述認識，成功得到系列耐酸青霉素,耐酸青霉素,耐酶青霉素,耐酶青霉素,奈夫西林,耐酶青霉素,（耐酶青霉素）,廣譜青霉素,青霉素G,青霉素N（阿地西林）,－青霉素G對G＋菌抑制作用較強，但對G－菌　　幾乎無抑制作用,－青霉素N對G＋菌抑制作用低于青霉素G，但對G－菌抑制作用較強,廣譜青霉素,阿莫西林,,哌拉西林,氨芐西林,美洛西林,C2-羧基酯化，提高生物利用度,氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎

13、可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不 超過15 min）巴氨西林釋放出的載體是體內存在的物質，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多（口服情況下）匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性,阿莫西林,Amoxicillin,,羥氨芐青霉素,阿莫西林,結構：,

14、側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一手性碳原子，臨床用其右旋體，構型為R-構型。,結構特征：,＊,阿莫西林,－化學結構中含有酸性的羧基，弱酸性　的酚羥基，堿性的氨基。Pka：2.4，　7.4和9.6；pH6的水溶液較穩(wěn)定。,結構特征：,阿莫西林,來源：,阿莫西林,以6-APA為原料經半合成得到.,-對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青 霉素相同或稍低,－對革蘭氏陰性菌作用較強，如淋球 菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏 桿菌等，但使用后易

15、產生耐藥性,抗菌譜：廣譜,阿莫西林,是產生對G-活性的重要基團,,阿莫西林,耐藥性：,與其它青霉素類藥物交叉耐藥,?,給藥方式：,口服吸收良好(？),阿莫西林,主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等感染。也用于抗幽門螺旋桿菌。,臨床應用：,構效關系,,,與抗菌譜及耐酸、耐酶特性有關,二、頭孢菌素類,結構通式,頭孢－,通用名,Cepha- or cefa-,過敏反應,頭孢菌素可致皮疹、蕁麻疹、哮喘、過敏性休克等過敏反應，但整體發(fā)生概率低于青霉

16、素類,與青霉素類藥物之間很少交叉過敏（抗原決定簇？）,抗菌作用機制,與青霉素類相同,頭孢菌素C（Cephalosporin C）,天然頭孢菌素,抗菌活性遠低于半合成頭孢菌素，臨床上少用,半合成頭孢菌素,原料：７-氨基頭孢烷酸(7-ACA)； 7-氨基-３-去乙酰氧基頭孢烷酸 (7-ADCA),從頭孢菌素C制備,從青霉素G擴環(huán)制備,半合成頭孢菌素,合成方法：,與半合成青霉素類似,頭孢氨芐,C

17、efalexin先鋒霉素Ⅳ，頭孢力新,頭孢羥氨芐（Cefadroxil）,頭孢拉定（Cefradine）,頭孢呋辛鈉（Cefuroxime 　　Sodium）,頭孢噻肟鈉（Cefotaxime Sodium）,其它常用頭孢類藥物,頭孢他啶（Ceftazidime）,頭孢哌酮鈉（Cefoperazone Sodium）,頭孢類抗生素的構效關系,構效關系,,,順式??！,,,（若增大7-α位烷氧基的體積，活性降低）,,改善吸收，增強抗菌活

18、性,,,2-位羧基與活性密切相關，但可酯化做成前藥，以改善吸收和延長作用時間,,三、非經典的β-內酰胺抗生素,新結構類型（發(fā)展很快）,硫霉素（穩(wěn)定性差）,,,,,,,,奧格門汀: 克拉維酸?。“⒛髁?（β-內酰胺環(huán)穩(wěn)定性？）,,(三),(三）,1、,β,β－內酰胺酶對青霉素類藥物的水解作用,（1）,2、,雙酯結構的前體藥物氨芐西林與舒巴坦結合以次甲基相連形成口服后 迅速吸收非特定酯酶的作用 水解較高的血清濃度