1、抗感染領域臨床研究統(tǒng)計學相關問題,主要內(nèi)容,樣本量統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集抗感染領域臨床研究的特殊之處,樣本量,樣本量意義,用合理的資源發(fā)現(xiàn)有意義的臨床差別在希望的把握程度上獲得有意義的結論,樣本量確定條件,試驗設計方法主要指標假設檢驗（單側、雙側）確定計算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)）I類錯誤（α）、II類錯誤（β）根據(jù)公式/采用軟件計算（PASS、STATA等）考慮脫落率等因素的影響,樣本量確定條件,試驗設計方法

2、主要指標假設檢驗（單側、雙側）確定計算用參數(shù)（變異，臨床有意義的參數(shù)）I類錯誤（α）、II類錯誤（β）根據(jù)公式/采用軟件計算（PASS、STATA等）考慮脫落率等因素的影響,臨床研究假設轉(zhuǎn)換為統(tǒng)計學假設 臨床研究問題 臨床假設 統(tǒng)計學假設 數(shù)據(jù)分析驗證 例如： 抗感染領域有效藥物的研發(fā) 研發(fā)藥物是否安全有效

3、 試驗藥比對照藥好 臨床假設 試驗藥比對照藥差，但在可允許范圍 試驗藥和對照藥相當 統(tǒng)計學假設 優(yōu)效性(superiority)檢驗 非劣效性(non-inferiority)檢驗 等效性(equivalence)檢驗,,,I類錯誤 I類

4、錯誤（α），假陽性錯誤 注冊試驗：管理部門所能允許的批準該藥上市后由該藥無效所導致的該部門所承受的最大風險； 臨床研究：有意義的陽性結論實際是假陽性的風險 常用標準，如SFDA 0.025；臨床研究為0.05 多個指標檢驗、多個分組比較、多次分析（期中分析）等會帶來α的增加，需通過有效方法進行控制和校正，保證對總的風險的控制。 探索性研究，如II期臨床試驗，一般不考慮校正。,II類錯誤 II

5、類錯誤（β），假陰性錯誤 注冊試驗：實際有效的藥物不能被證明和批準上市的風險，由研發(fā)者和申辦方承擔； 臨床研究：有意義的臨床結論不能被發(fā)現(xiàn)的風險； 一般不超過20%（80%的把握度），探索性研究一般不做高標準要求。,優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗 均為單側檢驗，常取單側0.025 把握度取80%，90%等,非劣效界值的確定,由研究者和統(tǒng)計學家共同討論，最終由研究者確定 兩步法： 先確定根據(jù)陽性藥和安慰劑

6、的比較研究得出M1，再由M1得出M2,第一步：M1的確定,M1的確定采用綜合分析法， 如采用Meta分析法計算得到主要療效指標C–P的95%雙側可信區(qū)間下限lCL（這個下限必須大于0，否則不能視其為陽性對照）?？紤]到療效一致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，一般取M1<lCL。,一般取M2=f·M1。f一般取0.5。f值越接近0時，如果仍能得出非劣效的結論，說明試驗藥物的療效與陽性對照越相近。如果f取的太小會使得試驗所需樣本量

7、大到試驗無法進行。如果沒有歷史資料可供借鑒，也可采用目標值法確定M2，此時M2一般取在陽性對照藥療效的10%~15%倍之間。陽性對照藥的療效可根據(jù)文獻報道或有目的醫(yī)學調(diào)查所得。這種調(diào)查應委托獨立調(diào)查機構執(zhí)行。,第二步：M2的確定,,可信區(qū)間方法,優(yōu)效/非劣效性/等效性的統(tǒng)計推斷一般采用可信區(qū)間(confidence interval, CI )法。 該方法為ICH相關指導原則所推薦。,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集,在盲態(tài)審核

8、會確定，揭盲前完成 ITT原則（Intention To Treat principle） 是指基于有治療意向的受試者（即計劃好的治療）而不是實際給予治療的受試者進行評價的處理策略。是可以對結果做出評定的最好原則。 其統(tǒng)計分析結果是無偏的。 mITT分析集： 抗菌藥物臨床試驗中細菌培養(yǎng)陽性的受試者構成，是ITT集的子集。,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集,FAS分析集（Full analysis set） 盡可

9、能接近符合意向性分析（ITT）原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。 PPS分析集（Per protocol Set) 有效病例、有效樣本、可評價病例樣本，是由充分依從于試驗方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個子集。依從性包括以下一些考慮，如：所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。,SAS分析集（Safety Analysis

10、Set） 所有服過藥，有安全性評估數(shù)據(jù),基線分析- FAS分析集 比較組間均衡性有效性分析- FAS、PPS分析集 兩個分析集結果互相驗證，敏感性分析 當兩個數(shù)據(jù)集結果不同時，優(yōu)效性側重于FAS分析集；非劣效性側重于PPS分析集安全性分析-SAS分析集 不良事件、實驗室檢查、生命體征等,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集,抗感染領域臨床研究的特殊之處,實例：從統(tǒng)計學看Zephyr研究,研究目的：比較利奈唑胺和優(yōu)

11、化劑量的萬古霉素在治療MRSA院內(nèi)肺炎的療效和安全性研究方法：前瞻性，對照，雙盲，多中心臨床研究入選人群：有相關癥狀體征，且影像學顯示有HAP或HCAP的患者評價指標 ：主要評價指標： EOS時PP人群的臨床療效 次要評價指標： - mITT人群在EOT和EOS時的應答

12、 - PP和mITT人群在EOT和EOS時的微 - 生物應答存活率和安全性,簡單回顧,利奈唑胺 IV 600 mg q12h,萬古霉素 IV 15 mg/kg q12h,,7-14 天,EOT時5天,EOT 隨訪,EOS 隨訪,EOT后7-30天,1

13、:1 隨機分組,非盲藥劑師根據(jù)患者腎功能及藥物谷濃度調(diào)整萬古霉素的劑量所有患者使用一種抗G-菌藥物(對MRSA無活性)，如G-未檢出，則停用；如認為G-為主要病原菌，或者檢出耐藥G-菌則中止研究,22,Zephyr研究流程圖,非劣效性研究嵌套優(yōu)效性檢驗 如果非劣效性得到證實則可以進一步檢驗有效性是否成立,此時不會引起I類錯誤膨脹(mITT,PP同時）由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會在研究期間中途進行了正式的中期分析，分析中用O’Bri

14、en-Fleming法來控制總體I類錯誤,Zephyr研究的統(tǒng)計學設計要點,Q:兩組患者的基線分布不均衡，萬古霉素組MRSA菌血癥和接受機械通氣治療的患者比例較高A:重癥感染領域研究不同于一般的隨機對照臨床試驗，存在其自身的研究設計及執(zhí)行難度。由于重癥感染早期需要經(jīng)驗性治療，按照傳統(tǒng)“先確診，再隨機”的方式，將會錯失最佳治療時機從而影響患者生存，故ZEPHyR研究采用臨床診斷而非微生物診斷為入組條件，在此基礎上隨機分組，再行考察基線

15、時患者的呼吸道或痰標本培養(yǎng)需呈MRSA 陽性（即符合微生物診斷），因而研究者并不能控制兩組患者的基線特征，如兩組菌血癥和接受機械通氣治療的患者比例組間均衡性欠佳（盡管組間差異沒有統(tǒng)計學意義）。經(jīng)基線校正后，統(tǒng)計學結論未發(fā)生改變，說明研究所的結論是可信的。,從統(tǒng)計學看Zephyr研究的困惑,Q: Zephyr研究存在數(shù)據(jù)缺失A: ZEPHyR 研究歷時長達近6年，涉及156個中心致使得ZEPHyR研究存在數(shù)據(jù)缺失。數(shù)據(jù)

16、缺失在在臨床研究中難以避免。針對缺失的數(shù)據(jù)，該研究中采用多重填補法對缺失數(shù)據(jù)進行了填補，并進行了敏感性分析，一定程度上彌補了總體數(shù)據(jù)的不足。,從統(tǒng)計學看Zephyr研究的困惑,ZEPHyR 研究是首次在前瞻性研究中頭對頭比較了利奈唑胺和劑量優(yōu)化的萬古霉素治療院內(nèi)獲得性MRSA肺炎的臨床療效，彌補了這方面的數(shù)據(jù)空白，其開創(chuàng)性的研究價值彌補了其在數(shù)據(jù)方面的不足。總體來說，Zephyr研究的設計是嚴謹可信的。當然同時也存在缺陷。沒有一個研

17、究是完美無缺的。但是不能因為存在一定的局限性，就全盤否定研究的結果。循證醫(yī)學和臨床經(jīng)驗，需要有機結合起來。參考循證醫(yī)學證據(jù)，結合臨床經(jīng)驗舉一反三，才能更好的發(fā)揮循證醫(yī)學的指導價值。,總 結,臨床研究中統(tǒng)計專業(yè)人員角色,早期介入、參與整個過程方案設計：研究設計方法、主要指標定義、 樣本量、隨機化、盲法、數(shù)據(jù) 管理、統(tǒng)計分析專業(yè)處理：修改方案相關內(nèi)容、參與數(shù)據(jù) 管理、統(tǒng)