1、Biochemistry of the Liver,第十九章肝膽生物化學,,,,,,,,,1,,3,,4,肝在物質代謝中的作用,膽汁與膽汁酸的代謝,膽色素代謝與黃疸,,,肝的生物轉化作用,2,本章主要內(nèi)容,（了解）,（掌握）,（掌握）,（掌握）,,營養(yǎng)物質的吸收和運輸,消化道,,肝是機體物質代謝的中心和樞紐,5,肝臟是人體內(nèi)物質代謝最活躍的器官,? 積極參與糖、脂、蛋白質、維生素、激素、核 酸等多種物質代謝；

2、 獨特的作用：? 是生物轉化（藥物、毒物代謝）最重要的場所? 分泌膽汁、排泄等功能,肝臟被譽為物質代謝的“中樞器官”、人體內(nèi)“化工廠”,如果肝臟病變，機體會出現(xiàn)哪些異常狀況,？,6,一、肝臟在形態(tài)結構方面的特點,1. 有肝動脈和門靜脈雙重血液供應 3. 有兩條輸出通路 肝內(nèi)含有豐富的肝血竇(物質交換的場所)4. 肝細胞內(nèi)有豐富的亞微結構,肝靜脈

3、 ~ 體循環(huán) 膽小管へ膽管 ~ 腸道,,?,?,（豐富的線粒體、粗面內(nèi)質網(wǎng)、滑面內(nèi)質網(wǎng)、高爾基體、溶酶體等）,肝靜脈,肝動脈,門靜脈,,,,,,兩條輸出通路,雙重血液供應,?,?,?,?,獲取消化道吸收而來的營養(yǎng)物,獲取由肺運來的氧和其他組織運來的代謝物,經(jīng)腎隨尿排出水溶性代謝廢物,,,,將脂溶性的代謝廢物隨糞便排

4、出體外,經(jīng)膽管到腸道,,,體循環(huán),,8,蛋白質約占肝重1/2，主要是各種酶類。豐富的酶類和完備的酶體系使肝臟在物質代謝中起重要作用。,肝臟化學組成的特點,9,二、 化學組成特點,* 蛋白質含量高* 含多種特殊酶系： ——尿素合成酶系 ——酮體合成酶系 ——糖異生酶系 ——血漿蛋白合成酶系 ——胺類氧化酶系等,10,第 一 節(jié) 肝臟在物質代謝中的作

5、用,Function of Liver in Material Metabolism,11,,糖代謝,,蛋白質代謝,,脂類代謝,,維生素代謝,,激素代謝,糖原的合成糖原的分解糖異生,合成蛋白質分解氨基酸合成尿素,脂類的消化吸收脂肪酸改造酮體合成膽固醇代謝磷脂、脂蛋白合成,脂溶性維生素的吸收、儲存 維生素的轉化,激素的滅活與排泄,,合成與分解代謝 影響血鉀分布,水鹽代謝,肝在物質代謝中的特殊作用,12,一、肝

6、在糖代謝中的作用,,維持血糖濃度 相對恒定,13,二、肝在脂類代謝中的作用,⒈ 促進脂類的消化吸收,⒉ 肝臟是脂肪酸分解、合成和改造的主要場所,14,,,肝臟是膽固醇代謝的主要器官,脂肪肝,15,三、肝在蛋白質代謝中的作用,⒈ 肝臟是合成蛋白質的重要器官（1） 肝內(nèi)蛋白合成量大(占 40%)（2） 肝內(nèi)蛋白更新

7、快（3） 肝內(nèi)可以合成多種血漿蛋白,16,各種血漿蛋白質的合成場所及主要生理功能,,,,?-球蛋白 只能在肝外、漿細胞內(nèi)合成 包括多種免疫球蛋白,清蛋白 只在肝內(nèi)合成 維持血漿膠體滲透壓纖維蛋白原 只在肝內(nèi)合成 與凝血有關凝血酶原 只在肝內(nèi)合成 與凝血有關,?1、?2球蛋

8、白 主要在肝內(nèi)合成 參與形成脂蛋白,?球蛋白 大部分在肝內(nèi)合成 參與形成脂蛋白,組成 合成場所 主要生理功能,,17,正常人：血漿中 清蛋白量（A） 35--55g/L 球蛋白量（G） 20--30g/L A/G比值：

9、 1.5--2.5,18,嚴重肝病、慢肝、肝硬化患者： 清蛋白合成↓↓（ < 25g/L以下 ） ?-球蛋白合成↑↑臨床意義: A/G比值測定： 幫助診斷慢肝、肝硬化,,A/G＜1,（A/G比值倒置）,水腫腹水出血,19,慢肝、肝硬化患者或長期營養(yǎng)不良： 清蛋白合成量↓↓→血漿膠滲壓↓→組織間液回流障礙 →過多水液潴留在組織間 →水腫、腹水

10、；嚴重肝?。?凝血因子合成↓↓→凝血障礙→ 鼻衄、齒齦出血、 皮下出血等。 臨床診斷: 凝血時間延長。,20,2. 是氨基酸分解的主要場所,1) 約80%氨基酸在肝內(nèi)經(jīng)聯(lián)合脫氨基作用而分解2) 腸菌腐敗產(chǎn)生的胺類,主要在肝內(nèi)代謝轉化,3. 合成尿素，以解氨毒 約有85%的NH3在肝內(nèi)合成尿素, 以解除NH3毒。,肥姐吃大閘蟹暈倒 高蛋白食物誘發(fā)肝昏迷,,22,四

11、、肝在維生素代謝中的作用,⒈ 協(xié)助脂溶性維生素的吸收 分泌膽汁（含膽鹽）→促進Vit.K 吸收⒉ 肝臟儲存多種維生素 Vit.A、E、K和 VitB12⒊ 參與多種維生素代謝轉變?yōu)檩o酶 Vit.B2、PP、B1、泛酸、B6 →→→ FAD、 NAD+、 NADP+、 TPP、 HSCoA、 磷酸吡哆醛 ?-胡蘿卜素→Vit.A； 參與Vit.D的羥化等。,23,五、肝臟在激素代謝中

12、的作用,激素的滅活： 激素發(fā)揮作用后 ?大多在肝內(nèi)代謝轉化，降低或失去活性 。肝病時（慢肝、肝硬化）： 醛固酮、抗利尿激素 ? 在肝內(nèi)滅活↓ ? 使醛固酮、抗利尿激素在血中過多積聚 ? 大大加強腎對Na+和水的重吸收 ? 引起水、 鹽在體內(nèi)過多滯留 ? 水腫、腹水。,24,蜘蛛痣和肝掌的發(fā)病原因主要原因是體內(nèi)雌激素過多而引起肝功能障礙，雌性激素不能

13、被破壞，末梢小動脈的舒張作用過分地增強。使中心小動脈向四周放射出許多細小的血管。,26,27,肝 掌,蜘蛛痣,雌激素滅活作用下降，男性乳房發(fā)育,?,29,第 二 節(jié) 肝的生物轉化作用,Biotransformation of Liver,2024/3/24,30,一、生物轉化的概念,非營養(yǎng)物質,,促使排出,化學轉化,,,氧化、還原、水解 結合反應,（極性改變）,內(nèi)源性 外源性,,,,31,機體將（內(nèi)源性和外源性）非營養(yǎng)

14、物質進行代謝轉變，使其溶解度增加，易排出體外的過程。,32,33,＊生物轉化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉化功能 。,生物轉化的意義,① 對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質進行轉化，使其滅活 (inactivate)；② 更為重要的是可使這些物質的溶解度增加，易于排出體外。,※ 肝的生物轉化作用≠解毒作用,苯丙芘,36,二、生物轉化反應的主要類型,第一相反應： 氧化、還原、水解反應,第二相反應：

15、 結合反應極性更強的物質結合,排出體外,,,,排出體外,37,1、氧化反應,,,Cyt.p.450 / Cyt.b5,（羥化酶 / 藥酶）,（1）加單氧酶系*（肝細胞微粒體）,加單氧酶系單胺氧化酶系脫氫酶系,（一）第一相反應——氧化、還原、水解,舉例：,加單氧酶系特點：,1）特異性差，可使大多數(shù)藥物發(fā)生羥化而改變藥效2）誘導酶：可受藥物誘導合成,39,（2）單胺氧化酶系 (肝細胞線粒體) RCH2NH2

16、+ O2 + H2O ? RCHO + NH3+H2O2（3）脫氫酶系* (肝細胞胞液、微粒體) （醇脫氫酶、醛脫氫酶） CH3CH2OH ? CH3CHO ? CH3COOH,（腐敗產(chǎn)物）,（白酒）,yj,后果：1）NADH/NAD+比值??抑制三羧酸循環(huán)?使乙酰CoA 合成脂肪酸乃至脂肪??易引起脂肪肝

17、2）NADH/NAD+比值??乳酸/丙酮酸比值??高乳酸血癥3）丙酮酸含量??糖異生作用??低血糖癥4）血乳酸??腎排尿酸能力??成為飲酒加重痛風的原因,后果：1）過多的乙醇代謝可競爭抑制依賴Cytp450的某些藥物代謝。 如苯巴比妥類藥物等2）乙醛可與核酸、蛋白質等結合成復合物，可能會引起嚴重后果,5）乙醇可插入生物膜、包括神經(jīng)細胞膜，影響生物膜的轉運及神經(jīng)遞質的釋放?嚴重發(fā)展，抑制腦功能?昏迷,有關報道：連續(xù)10年以

18、上，每天飲80g白酒?易患肝硬化,41,2、還原反應 (肝細胞微粒體),（磺胺甲噁唑，SMZ）,42,3、水解反應 (肝細胞微粒體、胞液),,對氨基苯甲酸 二乙胺基乙醇,（二）第二相反應——結合反應,44,將葡糖醛酸基轉移到多種含極性基團（如OH、NH2、COOH、SH等）的化合物分子上，形成葡糖醛酸結合物,45,46,,3、酰基化反應（胞液）,47,將甲基從S-腺苷甲硫氨酸轉移給一些胺類或巰基化合物,4、,48,,,,結合

19、反應的基團,49,三、 生物轉化的特點 (一) 反應的連續(xù)性與多樣性,,,,,50,（二）解毒 與 致毒兩重性,51,影響因素1：年齡、疾病、遺傳等因素,四、影響生物轉化作用的因素,青壯幼虛、老弱病殘,意義：指導用藥、個體化治療,影響因素2：許多異源物可誘導生物轉化酶,? 長期服用苯巴比妥，可誘導肝微粒體加單氧酶系的合成，從而使機體對苯巴比妥類催眠藥產(chǎn)生耐藥性? 苯巴比妥還可誘導肝微粒體UDP-葡萄糖醛酸轉移酶的合成，故臨床上

20、用來治療新生兒黃疸,52,第 三 節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of Bile and Bile Acids,膽汁 肝膽汁 膽囊膽汁膽汁酸 膽汁酸的合成 膽汁酸的分類 膽汁酸的功能,本節(jié)內(nèi)容提綱,肝細胞分泌（300-700ml ) 膽囊濃縮并儲存 通過膽道排泄 參與脂類食物的消化吸收,一、膽汁（bile）概述,,,膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁,肝膽汁

21、 膽囊膽汁（hepatic bile） (gallbladder bile) 肝細胞分泌 肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮,,膽道系統(tǒng),兩種膽汁的百分組成和部分性質,,,肝膽汁 膽囊膽汁,顏色 橙黃色，清澈透明 暗褐色，粘稠不透明,比重

22、 1.014 1.040,pH 7.1-8.5 5.5-7.7,H20 96–97

23、80-86,,膽汁酸（鹽） 0.5-2 1.5-10,膽色素 0.05-0.17 0.2-1.5,膽固醇 0.05-0.17 0.2-0

24、.9,脂類 0.1-0.5 1.8-4.7,無機鹽 0.2-0.9 0.5-1.1,蛋白質 0.1-0.9

25、 1-4,磷脂 0.05-0.17 0.2-0.9,二、膽汁酸的代謝,膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts),初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及

26、相應結合型膽汁酸。,次級膽汁酸在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,（二）膽汁酸的分類,,按來源分類,按結構分類,游離膽汁酸,,,,膽汁酸的生理功能,1. 促進脂類的消化與吸收,3. 抑制膽固醇結石的形成膽汁中膽汁酸鹽、卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇形成可溶微團,2. 促進膽汁生成,4. 通便,膽結石來源之一------膽固醇從膽汁中沉淀析出,原因： 膽汁酸,,膽固醇,臨床上常用鵝脫氧膽酸

27、和熊脫氧膽酸治療膽結石,肝合成膽汁酸的能力下降消化道丟失膽汁酸過多,治療：,,,膽結石類型,膽固醇結石混合性結石膽色素結石,膽囊結石,膽總管結石,肝內(nèi)膽管結石,機體如何利用膽汁酸？,,,膽汁酸腸肝循環(huán),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉變?yōu)榻Y合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。,66,第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃

28、疸,Metabolism of Bile pigment and Jaundice,,新生兒黃疸,黃 疸,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素中以膽紅素為主，膽色素代謝主要是膽紅素代謝，膽紅素對大腦有毒性作用。,膽色素的概念,肝臟是膽紅素代謝的主要器官,71,72,（二）膽紅素的運輸,意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。

29、,運輸形式膽紅素－清蛋白復合體（未結合膽紅素）,核黃疸：游離膽紅素侵入大腦,競爭結合劑 如磺胺藥，水楊酸等 新生兒黃疸慎用,二、膽紅素在肝中的轉變,肝細胞對膽紅素的代謝包括攝取、轉化和排泄三方面的作用。,75,新生兒生理性黃疸：新生兒無Y蛋白,* 肝臟對有毒性膽紅素根本性的生物轉化解毒方式是與葡萄糖醛酸結合,78,79,正常人每日從尿中排出的尿膽素原約0.5～4.0mg,80,未結合膽紅素,1.正常血清：總膽紅素=未

30、結合膽紅素+少量直接膽紅素,正常成人血清膽紅素為1.7～17.1μmol/L,82,2、黃疸(jaundice),黃疸 ＞2 mg/dl ，肉眼可見高膽紅素血癥 ＞7～8 mg/dl鞏膜、皮膚黃染－－黃疸隱性黃疸 ≤ 2 mg/dl 種類（按血清膽紅素的來源）溶血性黃疸 肝細胞性黃疸阻塞性黃疸,血清膽紅素(< 1mg/dl) 游離 為主（4/5） 結合膽紅素（極少）,,尿

31、膽紅素 陰性 膽素原 少量 尿色 正常,糞便 顏色 正常,83,是由于紅細胞在單核-吞噬細胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細胞的攝取、轉化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。,（1）溶血性黃疸(肝前性黃疸),由于肝細胞破壞，其攝取、轉化和排泄膽紅素能力降低所致。,（2）肝細胞性黃疸(肝原性黃疸),84,各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結合膽紅素逆流

32、入血, 造成血清膽紅素升高所致。,（3）阻塞性黃疸(肝后性黃疸),85,86,,,血中游離、結合膽紅素均增加,,尿膽紅素排出尿膽素原、尿膽素可能增加,游離膽紅素增加,結合膽紅素增加,87,各種黃疸時血、尿、糞中某些指標的改變,,,,,指,標,正,常,溶血性黃疸,肝細胞性黃疸,阻塞性黃疸,血清膽紅素,總量,<,1,mg/dl,>,1,mg/dl,>,1,mg/dl,>,1,mg/dl,結合膽紅素,0,~,0.2m

33、g/dl,­,­,­,游離膽紅素,<,1,mg/dl,­,尿三膽,尿膽紅素,–,–,+ +,+ +,尿膽素原,少量,­,不一定,¯,尿膽素,少量,­,不一定,¯,糞便顏色,正常,加深,變淺或正常,完全阻塞時陶土色,­,–,­,–,,88,名詞解釋生物轉化；膽汁酸的腸肝循環(huán)；膽素原的腸肝循環(huán),簡答題1. 簡述生物轉化的概念、生物學