1、背景:阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種緩慢進展性的復雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導致老年人群癡呆的重要原因。其臨床表現(xiàn)為進展性情景記憶功能下降、廣泛的智能減退、認知功能障礙、語言障礙、以及人格及行為改變等神經(jīng)精神癥狀，伴有計算、判斷、推理及定向能力的進行性下降，嚴重影響AD病人的職業(yè)工作、生活起居與社會交往能力。AD的典型病理變化包括神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NF

2、Ts）、細胞外老年斑(senileplaques，SP)及神經(jīng)元、突觸的喪失和膠質(zhì)細胞增生。AD的主要病理類型是遲發(fā)型AD(Late-onset Alzheimer's disease，LOAD)，是由遺傳和環(huán)境雙重因素共同作用的復雜疾病。載脂蛋白E(APOE)基因是當前唯一被證實的LOAD的風險基因;然而，APOE突變位點能解釋的LOAD風險不到50％，這說明了更多的AD風險基因有待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)研究。相關(guān)研究表明鈉/鉀/鈣交換因子4(s

3、olutecarrier family24 member4，SLC24A4)基因在大腦神經(jīng)元中的表達水平明顯高于其他組織細胞中的，此外SLC24A4基因參與神經(jīng)元損傷修護和正常神經(jīng)元模式發(fā)展，抑制神經(jīng)元內(nèi)炎癥介質(zhì)的表達。最近的幾項大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)SLC24A4基因rs10498633位點的多態(tài)性與高加索人群中LOAD的易感性有顯著相關(guān)性。
　　

4、目的:本研究旨在探討在中國北方漢族人群中，SLC24A4基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是否與LOAD的易感性相關(guān)。
　　方法:采用大樣本的病例-對照研究方法，選取病例組992例LOAD患者和對照組1358例年齡、性別方面相匹配的健康人（均為中國北方漢族人群）作為研究對象。應(yīng)用改進的多重高溫連接酶檢測反應(yīng)(improved multiplex ligase detectio

5、nreaction，iMLDR)技術(shù)，對載脂蛋白E(APOE)基因和SLC24A4基因的rs10498633位點進行基因型分型。采用卡方檢驗方法分析對照組與病例組在基因型和等位基因方面的差異性，并根據(jù)APOEε4攜帶狀態(tài)分層分析。然后再校正年齡、性別等混雜因素后，進行Logistic回歸分析rs10498633位點與LOAD的相關(guān)性，結(jié)果用95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)、比值比(odds ratio，OR

6、)及P值來表達。由于納入樣本數(shù)以及種族的遺傳背景差異性等問題會影響結(jié)論的準確性，我們進一步對當前發(fā)表的所有相關(guān)研究進行了薈萃(Meta)分析（共納入28380例LOAD病例和52388例健康對照）。
　　結(jié)果:數(shù)據(jù)顯示，在我國北方漢族人群中，SLC24A4基因rs10498633位點的多態(tài)性與LOAD發(fā)病風險之間無相關(guān)性（基因型:P=0.445;等位基因型:OR=0.906，95％可信區(qū)間=0.755-1.087，P=0.287）

7、。在總的樣本中，顯性模型情況下rs10498633的等位基因(T)與北方漢族人群LOAD發(fā)病風險之間的亦無相關(guān)性(OR=0.903，95％可信區(qū)間:0.738-1.104，P=0.32)。然后，我們進一步將樣本按APOEε4分層后探討是否APOEε4可以影響rs10498633位點與LOAD發(fā)病風險之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示無論APOEε4攜帶與否在LOAD病例組和健康對照組之間基因型的分布有統(tǒng)計學差異(ε4+∶P值=0.029，ε4-∶P

8、值=0.023)。但在調(diào)節(jié)了年齡和性別的混雜因素后，不管是APOEε4攜帶或者非攜帶的情況下rs10498633與LOAD發(fā)病風險之間的都無相關(guān)性(ε4+∶P值=0.242，ε4-∶P值=0.077)。然而，Meta分析結(jié)果顯示，在總的人群中rs10498633與LOAD發(fā)病風險之間存在明顯相關(guān)性(OR=0.79,95％ CI=0.75-0.84)。
　　結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)，SLC24A4基因rs10498633可能在北方漢族人群的