1、腦出血破入腦室的高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給全球帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而迄今為止，針對(duì)腦出血外科手術(shù)治療及血壓管理的幾項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)均為陰性結(jié)果，1000余種神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床轉(zhuǎn)化也均宣告失敗，腦出血臨床治療尚且缺乏有效的治療方法。目前基礎(chǔ)研究也多集中研究單純腦出血，針對(duì)腦出血破入腦室這一嚴(yán)重腦出血亞型的研究尚為一片空白，此外面對(duì)腦出血破入腦室后復(fù)雜的病理損傷機(jī)制，目前單一靶點(diǎn)、單一分子通路的神經(jīng)保護(hù)藥物研究恐難有成效。 腦苷肌肽

2、，一種復(fù)合型多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)藥物，具有高度血腦屏障通透性，其主要成分為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸、次黃嘌呤等，臨床應(yīng)用于治療中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)損傷疾病，基礎(chǔ)研究也已證實(shí)其在阿茲海默病、創(chuàng)傷性腦損傷、視網(wǎng)膜變性等多種動(dòng)物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，但其在出血性卒中的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制目前仍不清楚。 本實(shí)驗(yàn)第一部分建立大鼠腦出血破入腦室模型，研究不同劑量腦苷肌肽對(duì)大鼠腦出血破入腦室后神經(jīng)功能恢復(fù)的影響;第二部分，研究腦苷肌肽在腦出血

3、破入腦室后神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的可能作用機(jī)制和潛在靶點(diǎn)，為腦出血破入腦室的臨床治療提供新的思路及方法。 一、Ⅳ型膠原酶誘導(dǎo)大鼠腦出血并破入腦室模型的建立及腦苷肌肽最適劑量探索 目的： 通過對(duì)傳統(tǒng)大鼠腦出血模型進(jìn)行改良，建立大鼠腦出血破入腦室標(biāo)準(zhǔn)化模型，運(yùn)用行為學(xué)評(píng)估手段，評(píng)估多靶點(diǎn)復(fù)合神經(jīng)保護(hù)藥物腦苷肌肽不同劑量對(duì)大鼠腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。 方法： 參照Rosenberg等提出的方法，并在本實(shí)驗(yàn)室前

4、期研究工作基礎(chǔ)上，調(diào)整Ⅳ型膠原酶注射坐標(biāo)及劑量，將0.2UⅣ型膠原酶注入大鼠右側(cè)腦基底節(jié)區(qū)（前囟旁3毫米、后2毫米、深6毫米），3天后灌注取腦觀察血腫破入腦室情況。將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組（Sham組），模型組（ICH組），模型+腦苷肌肽高劑量治療干預(yù)組(ICH+4ml/kgCEGI)，模型+腦苷肌肽低劑量治療干預(yù)組(ICH+1ml/kg CEGI)，模型+神經(jīng)節(jié)苷脂治療干預(yù)組(ICH+GM1)，術(shù)后3天、7天、14天運(yùn)用改良加西亞量表，

5、轉(zhuǎn)角試驗(yàn)兩種方法評(píng)估大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)情況。 結(jié)果： 1、術(shù)后3天可見血腫形成且破入側(cè)腦室，腦室擴(kuò)張; 2、神經(jīng)節(jié)苷脂與4ml/kg腦苷肌肽能夠顯著改善大鼠腦出血預(yù)后，促進(jìn)大鼠神經(jīng)功能恢復(fù); 3、低劑量腦苷肌肽干預(yù)組大鼠神經(jīng)功能缺損與模型組無明顯差異。 結(jié)論： 此模型建立方法效果確切，成功模擬了臨床腦出血并破入腦室這一嚴(yán)重腦出血亞型，此外，行為學(xué)結(jié)果提示，4ml/kg腦苷肌肽能夠改善大鼠腦出

6、血預(yù)后，其機(jī)制需要進(jìn)一步探究。 二、腦苷肌肽治療大鼠腦出血并破入腦室的機(jī)制研究 目的： 在第一部分研究中，我們發(fā)現(xiàn)大鼠腦出血破入腦室在經(jīng)過4ml/kg腦苷肌肽連續(xù)干預(yù)14天后，其神經(jīng)功能缺損得到顯著改善，新近文獻(xiàn)表明腦苷肌肽的幾項(xiàng)主要組成成分具有抗氧化、促進(jìn)軸突再生、再髓鞘化等作用，因此，本實(shí)驗(yàn)擬探究腦苷肌肽治療大鼠腦出血破入腦室的可能機(jī)制。 方法： 將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分成假手術(shù)組（Sham組），模型

7、組（ICH組），模型+腦苷肌肽治療干預(yù)組(ICH+4ml/kg CEGI)。術(shù)后2小時(shí)首次腹腔注射給藥，連續(xù)給藥14天。分別在術(shù)后3天、7天、14天運(yùn)用小動(dòng)物7.0T核磁共振成像動(dòng)態(tài)觀察血腫、側(cè)腦室體積變化。術(shù)后7天、14天運(yùn)用激光共聚焦、透射電子顯微鏡等技術(shù)手段動(dòng)態(tài)觀察腦出血后血腫周圍及皮層白質(zhì)損傷。 結(jié)果： 1、腦苷肌肽治療干預(yù)組術(shù)后第14天血腫吸收率較模型組顯著提高; 2、腦苷肌肽治療干預(yù)組術(shù)后第14天側(cè)腦

8、室體積擴(kuò)張程度顯著減緩，遠(yuǎn)期重度腦積水發(fā)生率顯著下降;
　　3、腦苷肌肽治療干預(yù)組術(shù)后7天、14天皮層髓鞘堿性蛋白表達(dá)量顯著增加，血腫周圍白質(zhì)纖維束超微結(jié)構(gòu)損傷明顯改善。 結(jié)論： 大鼠腦出血破入腦室，經(jīng)過腦苷肌肽干預(yù)后，出血后血腫周圍及皮層白質(zhì)損傷能夠顯著緩解，血腫吸收得到促進(jìn)，側(cè)腦室體積擴(kuò)張程度減緩，遠(yuǎn)期重度腦積水發(fā)生率降低，神經(jīng)功能恢復(fù)得到促進(jìn)，腦苷肌肽具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，因此可作為腦出血破入腦室臨床治療的