1、疫苗作為當(dāng)代醫(yī)學(xué)最偉大的發(fā)明之一，在過(guò)去的兩個(gè)多世紀(jì)里對(duì)于減輕傳染病給人類(lèi)帶來(lái)的苦難、延長(zhǎng)人類(lèi)平均壽命起到了不可替代的重要作用。然而，疫苗接種經(jīng)常伴隨著一些不良反應(yīng)(adverse event,AE)的發(fā)生，其中一些不良反應(yīng)是嚴(yán)重的甚至致命的。理解掌握特定疫苗不良反應(yīng)發(fā)生譜系對(duì)于預(yù)測(cè)潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)(serious adverse event,SAE)、改善疫苗安全性至關(guān)重要。鑒于此，疫苗安全警戒(vaccine pharmacovi

2、gilance)作為一門(mén)新興的醫(yī)藥科學(xué)，旨在收集、檢測(cè)、評(píng)估、監(jiān)控和預(yù)防疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)。
　　基于此論文作者參與開(kāi)發(fā)的不良反應(yīng)本體(Ontology of Adverse Events,OAE)方法，本文重點(diǎn)研究了三類(lèi)具有代表性的上市疫苗不良反應(yīng)發(fā)生譜系。首先，對(duì)預(yù)防甲肝和乙肝的單價(jià)疫苗(Havrix和 Engerix-B)及聯(lián)合疫苗(Twinrix)相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析并做了基于本體的分類(lèi)研究。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一種

3、整合MCMC抽樣的邏輯回歸模型用于預(yù)測(cè)疫苗間的相互作用對(duì)不良反應(yīng)結(jié)果的影響；其次，基于不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Event Report System,VAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)和PubMed文獻(xiàn)薈萃分析數(shù)據(jù)，對(duì)卡介苗(BCG)作為結(jié)核病預(yù)防性疫苗和膀胱癌治療性疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行了本體化的統(tǒng)計(jì)分析研究；最后，對(duì)上市布魯氏菌病疫苗(S19、Rev1和RB51)在動(dòng)物和人群中引發(fā)的不良反應(yīng)進(jìn)行了基于本體方法的薈萃分析

4、研究。本文的研究結(jié)果不僅有利于上市疫苗安全性的監(jiān)督管理，而且有助于設(shè)計(jì)更為安全有效的新疫苗。與此同時(shí)，本文研究方法同樣適用于其他上市疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘與分析。
　　本文主要研究結(jié)果如下：
　?、僮?001年5月至2015年7月，對(duì)于年齡不小于18歲的接種者，VAERS累計(jì)報(bào)道了941、3885和1624例不良反應(yīng)案例分別與Havrix、Engerix-B和Twinrix有關(guān)。經(jīng)過(guò)一系列生物醫(yī)學(xué)信息統(tǒng)計(jì)篩選，我們共計(jì)得

5、到了46、69和82個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的AEs分別與Havrix、Engerix-B和Twinrix有關(guān)。基于OAE的分類(lèi)分析表明：這些有統(tǒng)計(jì)意義的AEs主要涉及到接種者的行為和神經(jīng)學(xué)病變、免疫系統(tǒng)、視覺(jué)系統(tǒng)和肝膽系統(tǒng)。其中29個(gè)AEs被歸集為SAEs，且黃疸是唯一個(gè)與三種疫苗都相關(guān)的SAE。為了識(shí)別兩種單價(jià)苗同時(shí)使用而潛在發(fā)生的疫苗-疫苗相互作用信號(hào)，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)整合MCMC抽樣的邏輯回歸模型?；谠撃Ｐ?，13個(gè)AEs的發(fā)生被識(shí)別出受到

6、疫苗與疫苗之間的協(xié)同相互作用影響。此外，同時(shí)采用OAE和MedDRA對(duì)這13個(gè) AEs進(jìn)行了等級(jí)分類(lèi)，針對(duì)分類(lèi)結(jié)果所做的比較分析清晰地表明了OAE在AE等級(jí)分類(lèi)分析上的諸多優(yōu)勢(shì)。
　　②從397例VAERS報(bào)道的BCG疫苗接種不良反應(yīng)案例中，我們共計(jì)得到了64個(gè)有重要統(tǒng)計(jì)意義的AEs與BCG作為結(jié)核病預(yù)防性疫苗接種有關(guān)；14個(gè)有統(tǒng)計(jì)意義的AEs與BCG作為膀胱癌治療性疫苗有關(guān)。從PubMed文獻(xiàn)庫(kù)中獲得的41篇同行評(píng)議論文薈萃分析

7、挖掘出了48個(gè)AEs與結(jié)核病預(yù)防性BCG疫苗有關(guān)；43個(gè)AEs與膀胱癌治療性BCG疫苗有關(guān)?；贠AE的本體等級(jí)分類(lèi)研究指出：BCG作為結(jié)核病預(yù)防性疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)主要集中在免疫系統(tǒng)、皮膚和呼吸系統(tǒng)；相比之下，BCG作為膀胱癌治療性疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)主要發(fā)生在泌尿系統(tǒng)。盡管 BCG兩種用途引發(fā)的不良反應(yīng)譜系截然不同，我們依然發(fā)現(xiàn)三種 AEs同時(shí)與 BCG的這兩種用途有關(guān)，即寒栗、肺炎和C反應(yīng)蛋白水平升高。此外，針對(duì)VAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2

8、4例 BCG疫苗接種相關(guān)的死亡案例報(bào)告的薈萃分析表明疫苗接種者的實(shí)際年齡、同時(shí)接種的其他疫苗和接種者自身免疫狀態(tài)對(duì)死亡結(jié)果的發(fā)生有重要影響。
　　③基于PubMed文獻(xiàn)庫(kù)檢索到的27篇同行評(píng)議論文，我們的薈萃分析識(shí)別出20種AEs發(fā)生在動(dòng)物的布魯氏菌病疫苗接種過(guò)程中；46種AEs發(fā)生在由于非主觀原因而意外接種動(dòng)物布魯氏菌病疫苗的人群中。OAE等級(jí)分類(lèi)研究表明：這些動(dòng)物相關(guān)的不良反應(yīng)主要集中在動(dòng)物的免疫和生殖系統(tǒng)，并最終導(dǎo)致流產(chǎn)或不

9、孕不育的發(fā)生；而人相關(guān)的不良反應(yīng)主要涉及到行為和神經(jīng)學(xué)方面的病變，并表現(xiàn)出類(lèi)似流感發(fā)生的癥狀，這與人類(lèi)直接感染布魯氏菌出現(xiàn)的臨床癥狀是基本一致的。另一方面，基于方差分析的線性匹配模型用于檢測(cè)動(dòng)物在疫苗接種過(guò)程中的哪些變量對(duì)流產(chǎn)不良反應(yīng)的發(fā)生有重要影響。模型結(jié)果指出接種動(dòng)物種屬類(lèi)型、接種疫苗劑量和疫苗接種途徑三個(gè)變量對(duì)流產(chǎn)發(fā)生有重要影響；其他兩種變量(接種動(dòng)物年齡和接種疫苗類(lèi)型)對(duì)流產(chǎn)的發(fā)生無(wú)顯著性影響?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究的結(jié)果有利于我們更