1、胰腺癌是目前致死率較高的惡性腫瘤之一。盡管醫(yī)務(wù)人員在胰腺癌研究上投入巨大，但是其5年生存率仍然停留在7%左右。由于目前仍缺少針對胰腺癌早期診斷的有效手段且胰腺癌缺少典型的體征和癥狀，大多數(shù)胰腺癌病人得到明確診斷時已處于晚期。對于不能進(jìn)行手術(shù)切除的晚期患者，放射治療是一種行之有效的治療手段。然而，盡管在放射治療的過程中大量的腫瘤細(xì)胞能夠被有效的清除，但仍會有少量的腫瘤細(xì)胞能夠存活下來，這些殘存的腫瘤細(xì)胞的加速增殖最終導(dǎo)致放射治療失敗或腫瘤

2、的復(fù)發(fā)，這一過程被稱之為放療后的腫瘤細(xì)胞再增殖。腫瘤細(xì)胞再增殖在放療后腫瘤復(fù)發(fā)過程中起著重要作用，但是人們對其分子機(jī)制仍然缺乏了解。本課題組前期研究闡述了乳腺癌中caspase3介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞再增殖的分子機(jī)制：caspase3作為一個重要的凋亡效應(yīng)因子，其在X射線誘導(dǎo)的凋亡乳腺癌細(xì)胞中被激活，從而激活不依賴鈣離子的磷脂酶A2（iPLA2），活化的不依賴鈣離子的磷脂酶A2能夠進(jìn)一步促進(jìn)凋亡細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2（PGE2）。本課題組近

3、期一項針對胰腺癌的研究表明，蛋白激酶δ（PKCδ）能夠被凋亡細(xì)胞中激活的caspase3切割并激活，活化的蛋白激酶δ能夠通過進(jìn)一步激活p38促進(jìn)腫瘤細(xì)胞再增殖。p38是一種能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)生長因子合成的蛋白激酶。上述研究表明caspase3/PKCδ/p38通路是放療后腫瘤細(xì)胞再增殖過程當(dāng)中的起始信號通路，其下游的效應(yīng)因子值得我們深入的探索和研究。
　　針對惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因mRNA翻譯水平的調(diào)控被認(rèn)為是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中關(guān)鍵步驟。

4、多數(shù)情況下，針對翻譯水平的調(diào)控都是在翻譯起始過程中完成的。真核細(xì)胞翻譯起始因子4E（eIF4E）被認(rèn)為是翻譯起始過程中的限速因子。越來越多的研究表明，eIF4E的過度活化導(dǎo)致了腫瘤治療過程中放化療抵抗的出現(xiàn)。eIF4E活性受到MNK1（Mitogen-activated Protein Kinases Interacting Kinases1）的調(diào)控，MNK1能夠磷酸化eIF4E第209位絲氨酸使其激活。而MNK1則是有絲分裂原激活的蛋

5、白激酶p38和ERK1/2（Extracellular Signal-regulated Protein Kinase）的直接磷酸化底物。我們的實驗結(jié)果證明X射線照射后caspase3/PKCδ/p38能夠激活MNK1，激活后的MNK1可導(dǎo)致eIF4E磷酸化水平的升高。通過在腫瘤再增殖體外模型中應(yīng)用eIF4E抑制劑，我們證明 X-射線照射后瀕死的腫瘤細(xì)胞對少量的存活腫瘤細(xì)胞的促增殖作用依賴于eIF4E磷酸化水平的升高。
　　Sox

6、2被認(rèn)為是調(diào)控胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞分化、形態(tài)發(fā)生和譜系特異性的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。近期的研究結(jié)果表明，Sox2與某些上皮細(xì)胞腫瘤密切相關(guān)，尤其能夠通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中干性相關(guān)基因的表達(dá)來調(diào)控皮膚磷狀上皮細(xì)胞癌中腫瘤干細(xì)胞的功能。由于X射線照射后的腫瘤細(xì)胞中被證明存在著干細(xì)胞樣的基因表達(dá)特征，我們推測 X射線照射能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中干性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增高。我們發(fā)現(xiàn)在X射線處理后的胰腺癌細(xì)胞當(dāng)中Sox2的表達(dá)顯著升高。同時，我們意外的發(fā)現(xiàn)Sox2的

7、表達(dá)受到eIF4E的調(diào)控。為了探索Sox2在腫瘤細(xì)胞再增殖中的作用，我們構(gòu)建了穩(wěn)定表達(dá)Sox2的胰腺癌細(xì)胞系，并應(yīng)用與體外再增殖模型當(dāng)中。結(jié)果表明，穩(wěn)定過表達(dá)Sox2的胰腺癌細(xì)胞在經(jīng)過X射線照射后相比于野生型胰腺癌細(xì)胞能夠更加有效的刺激報告細(xì)胞的增殖，而這種刺激作用是通過旁分泌途徑實現(xiàn)的。
　　本研究揭示在X射線處理過的胰腺癌細(xì)胞中caspase3/PKCδ/p38/MNK1信號通路的激活誘導(dǎo)eIF4E磷酸化，eIF4E磷酸化進(jìn)一