1、背景：世界衛(wèi)生組織將罕見疾病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰-1‰之間的疾病或病變，而世界各國或地區(qū)對罕見疾病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異。目前我國對罕見疾病尚無官方定義，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義及其他國家的數(shù)據(jù)推算，我國有罕見疾病患者近千萬。罕見疾病在中國的分布以及種類、數(shù)量等流行病學(xué)數(shù)據(jù)依然處于缺乏狀態(tài)，罕見疾病的患病率也一直未得到推斷。公認(rèn)的罕見疾病定義的缺乏更成為罕見疾病衛(wèi)生政策制定的難題。罕見疾病的流行病學(xué)調(diào)查研究通過分析人群中疾病

2、和健康狀況的分布以及影響因素對疾病的防治和健康促進(jìn)具有深刻的意義。
　　目的：通過1978-2013年中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中報道的罕見疾病的回顧性研究，描述罕見疾病的流行病學(xué)分布，探究我國罕見疾病的研究現(xiàn)狀，為罕見疾病的病因?qū)W研究提供依據(jù)和參考；運(yùn)用2011年文獻(xiàn)報道的罕見疾病數(shù)據(jù)，以及抽樣調(diào)查的山東、浙江、安徽、河南、河北、江西部分醫(yī)院住院病人電子病案數(shù)據(jù)，運(yùn)用DisMod-II軟件分別估算罕見疾病的文獻(xiàn)報道患病率和醫(yī)院住院病

3、人患病率，并進(jìn)行對比分析以期尋找更適合估算罕見疾病患病率的途徑和方法；了解罕見疾病負(fù)擔(dān)狀況，為制定罕見疾病衛(wèi)生政策提供依據(jù)。
　　方法：根據(jù)歐盟orphanet公布的罕見疾病目錄，在CBM數(shù)據(jù)庫中檢索1978-2013年來文獻(xiàn)報道的罕見疾病信息，提取報道病例的報道時間、第一作者單位以及2011年報道病例的性別、年齡等信息并進(jìn)行分類統(tǒng)計。根據(jù)頻數(shù)分析的方法，描述1978-2013年文獻(xiàn)報道的罕見疾病在時間、空間以及醫(yī)院級別的分布，找

4、出罕見疾病的流行病學(xué)特征。
　　根據(jù)2011年文獻(xiàn)報道的罕見疾病病例數(shù)和抽樣調(diào)查的醫(yī)院住院病人數(shù)據(jù)，結(jié)合我國第六次人口普查數(shù)據(jù)，計算該病的粗發(fā)病率；然后利用DisMod-II疾病負(fù)擔(dān)模型進(jìn)行患病率估算，通過對比二者結(jié)果的差異，以及與國內(nèi)外文獻(xiàn)及歐盟推斷結(jié)果作比較，驗證估算的患病率的有效性。根據(jù)WHO全球疾病負(fù)擔(dān)模型，對罕見疾病的疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行計算。
　　結(jié)果：以歐盟罕見疾病目錄中的1200種罕見疾病為基礎(chǔ)，從1978-2013

5、年 CBM數(shù)據(jù)庫中共找到有病例報道的罕見疾病333種，共計108335例。有29種罕見疾病僅有1例報道；72.38％的疾病報道例數(shù)不高于100例；報道例數(shù)大于1000的疾病僅占6.3%，而其中大于10000例的疾病只有一種。時間上，文獻(xiàn)報道病例數(shù)呈現(xiàn)隨時間逐漸遞增的趨勢。空間分布上，59%的報道病例出現(xiàn)在山東、遼寧、上海、廣東、廣西和北京。西藏、青海、貴州發(fā)現(xiàn)的病例構(gòu)成比還不到1%。醫(yī)院級別分布上，89%的罕見疾病報道是通過三級甲等醫(yī)院

6、、醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院以及醫(yī)學(xué)科研院所，其中醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院占48%；僅有11%的病例報道是通過三甲以下醫(yī)院的研究人員報道，而其中縣級醫(yī)院和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院更是少見。
　　以2011年CBM數(shù)據(jù)庫中文獻(xiàn)報道病例數(shù)和通過抽樣調(diào)查收集的山東、浙江、安徽、江西、河南河北六省共90家醫(yī)院住院病人數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合我國第六次人口普查數(shù)據(jù)，按性別、年齡別分別估算了2011年所有的溶血性貧血性疾病、地中海貧血、去除地中海貧血的其它溶血性貧血、陣發(fā)性睡眠性血

7、紅蛋白尿癥、溶血尿毒綜合征和遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病率。結(jié)合《全國疾病檢測系統(tǒng)死因監(jiān)測數(shù)據(jù)集2011》中公布的總死亡率、美國 CDC公布的各疾病死亡率以及估算的該病緩解率，最后通過 DisMod-II軟件推算出罕見疾病患病率。根據(jù)文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)推算的全部溶血性貧血類疾病、去除地中海貧血外的其它溶血性貧血、地中海貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、溶血尿毒綜合征以及遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的患病率分別是134.257/10萬，3.727/10

8、萬，130.185/10萬，0.614/10萬，1.655/10萬，1.373/10萬。根據(jù)醫(yī)院住院病人數(shù)據(jù)推算的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、溶血尿毒綜合征以及遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的患病率分別是1.419/10萬，0.937/10萬，1.731/10萬。根據(jù)文獻(xiàn)報道病例數(shù)結(jié)果估算的我國遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、溶血尿毒綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者分別為18302、22059、8178例。由此，粗略估算我國報道的這333種罕見疾病的患

9、病人數(shù)約為462276例。根據(jù) WHO全球疾病負(fù)擔(dān)計算方法，得出遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥2011年的疾病負(fù)擔(dān)是0.0198 DALYs/千人，其構(gòu)成上以YLDs為主。
　　結(jié)論：根據(jù)歐盟罕見疾病目錄中的1200種罕見疾病為參考，檢索1978-2013年來CBM數(shù)據(jù)庫中報道的罕見疾病，共統(tǒng)計疾病333種，共計188335例。
　　時間上，1978-2013年 CBM文獻(xiàn)報道的333種罕見疾病病例數(shù)呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。這與我國經(jīng)濟(jì)

10、的不斷發(fā)展、醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高以及社會各界的廣泛關(guān)注密切相關(guān)?？臻g上，根據(jù)統(tǒng)計的100種罕見疾病發(fā)現(xiàn)，報道病例數(shù)最多的五個省份是：遼寧省、上海市、廣東省、廣西壯族自治區(qū)和北京市。文獻(xiàn)中罕見疾病報道病例數(shù)較多的省份多位于經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的東部沿海地區(qū)。根據(jù)《2013年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示，雖然中西部地區(qū)醫(yī)院總數(shù)并不少于東部地區(qū)，但是高級別醫(yī)院卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于東部地區(qū)。東西部地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡，醫(yī)療機(jī)構(gòu)分布的嚴(yán)重不均，以及這些不發(fā)達(dá)地區(qū)的各種困難

11、可能導(dǎo)致罕見疾病不易被發(fā)現(xiàn)，而實際上可能存在更多的患者。醫(yī)院級別分布上，罕見疾病文獻(xiàn)報道病例數(shù)中89%來自于三級甲等綜合性醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院和醫(yī)學(xué)科研院所；僅有11%的報道來自于三甲以下醫(yī)院，其中縣級醫(yī)院和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院更是少見。據(jù)衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示，我國90%的醫(yī)院都在三級以下，占據(jù)我國很大一部分醫(yī)療衛(wèi)生資源，但醫(yī)療水平在診斷罕見疾病方面卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。由于罕見疾病診斷難的特點，罕見疾病的基因檢測機(jī)構(gòu)也非常少，僅在北京、上海、廣州等幾個重要

12、城市的醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院和醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)，所以國家應(yīng)該重視醫(yī)療衛(wèi)生改革，關(guān)注罕見疾病，為更多的患者提供便利的醫(yī)療服務(wù)，同時應(yīng)制定相應(yīng)的衛(wèi)生政策給予救助。
　　根據(jù)文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)推算的全部溶血性貧血、去除地中海貧血外的其它溶血性貧血、地中海貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、溶血尿毒綜合征以及遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的患病率分別是134.257/10萬，3.727/10萬，130.185/10萬，0.614/10萬，1.655/10萬，1.37

13、3/10萬。根據(jù)醫(yī)院住院病人數(shù)據(jù)推算的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、溶血尿毒綜合征以及遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的患病率分別是1.419/10萬，0.937/10萬，1.731/10萬。通過比較兩種方法推算的罕見疾病患病率，發(fā)現(xiàn)通過文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)推算的數(shù)據(jù)與通過醫(yī)院住院病人推算的結(jié)果相差不大?？紤]抽樣調(diào)查的醫(yī)院大部分位于我國中東部地區(qū)，并且經(jīng)濟(jì)發(fā)展快，醫(yī)療診斷水平教高于西部地區(qū)，因此通過這六省數(shù)據(jù)估算的患病率結(jié)果代表性較差，結(jié)果可能與真實的患病率

14、相差較大。通過文獻(xiàn)報道病例推算的患病率結(jié)果，雖然并不能所有發(fā)現(xiàn)的病例，但是文獻(xiàn)報道范圍包括了全國的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，雖然使用文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)估算的患病率可能低于實際值，但是這個結(jié)果可以作為我國罕見疾病的最低患病率，其代表性也較抽樣調(diào)查的醫(yī)院住院病人數(shù)據(jù)好。
　　根據(jù)文獻(xiàn)報道病例數(shù)結(jié)果估算我國遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、溶血尿毒綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者分別為18302、22059、8178例。由此，粗略估算我國報道的這333種罕見疾病

15、的患病人數(shù)約為462276例。根據(jù)WHO全球疾病負(fù)擔(dān)計算方法，得出遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥2011年的疾病負(fù)擔(dān)是0.0198 DALYs/千人，其構(gòu)成上以YLDs為主，說明因殘疾所致的健康壽命損失年比因早死所致的壽命損失年大，該病因殘疾增加的疾病負(fù)擔(dān)更嚴(yán)重。
　　綜上所述，在我國罕見疾病基礎(chǔ)數(shù)據(jù)缺乏的情況下，通過文獻(xiàn)回顧性研究，使用文獻(xiàn)報道的罕見疾病病例來估算我國罕見疾病的患病率方法可行，結(jié)果可信；同時，對于了解我國罕見疾病的研究現(xiàn)