1、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是全球范圍內最常見的感染性疾病之一，發(fā)病率和死亡率均很高，嚴重威脅全人類的健康，特別是對于老年人群以及兒童患者。在全世界多個國家和地區(qū)的大規(guī)模研究結果提示CAP中最常見的病原體為肺炎鏈球菌(S.p)，雖然，近幾十年抗菌藥物發(fā)展迅速，但是其導致的死亡率并未見明顯下降，甚至在部分地區(qū)呈現(xiàn)上升趨勢，從側面也進一步反映了肺炎鏈球菌對于青霉素、大環(huán)內酯類等推薦使用的抗菌藥物耐藥問題日益嚴重，也進一步增加了治療難度、治療成本

2、和患者的死亡率。目前，國內外CAP的治療指南除了仍然推薦青霉素以及大環(huán)內脂類藥物作為首選藥物外，美國IDSA建議對于門診以及住在普通病房的CAP患者，喹諾酮類抗菌藥物可以作為首選藥物單獨用于治療，但是應使血藥濃度盡可能長時間保持在防耐藥突變濃度(MPC)之上，在確保療效的同時，更應注意減少耐藥突變體的出現(xiàn)。對莫西沙星相應的臨床對照研究已經(jīng)證實了其在CAP中的療效，在體外實驗中更表現(xiàn)出了對肺炎鏈球菌比左氧氟沙星更強的抗菌活性，從而能更快速

3、的殺滅細菌和更快速的改善患者臨床癥狀。
　　對于莫西沙星治療肺炎鏈球菌肺炎，國內外各個指南的推薦劑量均為400 mg/日，并且口服與靜脈給藥療效上未見明顯差異。鹽酸氨溴索作為一種常用的化痰藥物，廣泛用于各種呼吸道感染。國內外多個研究表明鹽酸氨溴索在體內的藥動學與藥物劑量密切相關，在體內藥物濃度達到一定量時發(fā)揮抗炎以及協(xié)同作用，但是臨床使用時對于劑量的選擇存在著一定的爭議，對于抗菌藥物協(xié)同作用的最佳劑量仍未明確。相關小樣本臨床研究提

4、示大劑量鹽酸氨溴酸聯(lián)合抗菌藥物治療肺炎時療效明顯優(yōu)于抗菌藥物單獨使用以及小劑量聯(lián)合應用。但是，莫西沙星聯(lián)合鹽酸氨溴索給藥時，鹽酸氨溴索對于莫西沙星肺部的藥動學特點是否有影響、最佳劑量是多少均未見研究報道。
　　既往抗菌藥物的藥動學研究常常依賴于血漿或肺組織勻漿中的數(shù)據(jù)。但是，在感染部位上皮細胞襯液、肺泡巨噬細胞中的游離藥物濃度往往明顯影響著抗菌的療效。微透析(MD)技術可在基本不干擾生物體內正常代謝過程的情況下，進行實時、在線連續(xù)

5、以及同步多器官取樣，是研究藥物組織分布、藥物組織穿透力情況及監(jiān)測藥物有效活性物質的安全簡單可靠的方法。但是，在肺組織中使用微透析進行藥物濃度研究的報道較少。
　　一、目的
　　采用微透析采樣技術同步采集并測定莫西沙星在肺炎鏈球菌肺炎模型大鼠血漿以及肺組織中的藥物濃度，探索其藥動學特點，以及不同劑量鹽酸氨溴索對其藥動學的影響，為臨床合理用藥提供循證學依據(jù)。
　　二、方法
　　1、取WISTAR大鼠24只，SPF級，

6、體重220g～250g，雄性，隨機分為A、B、C、D4組。
　　2、將大鼠頸部切開，通過氣管穿刺向肺內注入3麥氏單位濃度肺炎鏈球菌懸液0.2ml（1.8×108CFU/只），建立大鼠肺炎鏈球菌肺炎模型。
　　3、莫西沙星成人推薦常用劑量為400mg/d，經(jīng)體表面積法折算后大鼠給藥量為40mg/kg;鹽酸氨溴索給藥劑量按成人劑量60mg、120mg以及600mg，折算為大鼠給藥劑量6mg/kg、12mg/kg以及60mg/kg

7、。所有大鼠均灌胃給藥莫西沙星，A組聯(lián)合灌胃生理鹽水1ml，其余三組聯(lián)合灌胃給藥鹽酸氨溴索。
　　4、采用微透析采樣技術同步采集大鼠血液以及肺組織間液透析液樣本，所有透析液樣品采用HPLC-MS法測定藥物濃度，根據(jù)非房室模型計算藥動學數(shù)據(jù)。
　　三、結果
　　1、A組（莫西沙星單藥組）:莫西沙星在血液中tmax為1.00±0.00h，Cmax為4.84±0.05μg/mL。肺組織內tmax為0.95±0.10h，Cmax

8、為4.84±0.02μg/mL。t1/2血液內為2.16±0.12h，肺組織內為3.27±0.48h。血液及肺組織的AUC(0-t)分別為12.85±1.46h·μg/mL和13.22±0.62h·μg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)（AUC肺/AUC血液）為1.10±0.041。
　　2、B組（低劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星組）:莫西沙星在血液中tmax為0.83±0.17h，Cmax為5.13±1.20μg/mL;肺組

9、織內的tmax為0.83±0.17h，Cmax為5.58±0.17μg/mL;消除半衰期t1/2在血液內為3.78±3.02h，肺組織內為3.16±1.39h。血液及肺組織的藥-時曲線下面積AUC(0-t)分別為12.66±1.20h·μg/mL和13.78±3.30h·μg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)（AUC肺/AUC血液）為1.14±0.47。
　　3、C組（中劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星組）:莫西沙星在血液中達峰

10、時間（tmax）為1.00±0.00h，Cmax為4.76±0.43μg/mL;肺組織內的tmax為0.89±0.10h，Cmax為7.26±1.69μg/mL。消除半衰期t1/2在血液內為4.98±1.81h，肺組織內為4.47±3.38h。血液及肺組織的藥-時曲線下面積AUC(0-t)分別為15.54±3.26h·μg/mL和18.64±6.14h·μg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)(AUC肺/AUC血液)為1.15±0

11、.88。
　　4、D組（高劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星組）:莫西沙星在血液中達峰時間(tmax)為0.94±0.1h，Cmax為4.68±0.18μg/mL;肺組織內的tmax為0.89±0.19h，Cmax為7.84±2.34μg/mL。消除半衰期t1/2在血液內為4.12±1.83h，肺組織內為3.9±1.19h。血液及肺組織的藥-時曲線下面積AUC(0-t)分別為16.46±1.31h·μg/mL和22.00±4.78h·μg

12、/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)（AUC肺/AUC血液）為1.29±0.34。
　　5、其中D組中莫西沙星在肺內AUC(0-t)（22.00±4.78h·μg/mL）、Cmax（7.84±2.34μg/mL）均高于A組和B組。
　　四、結論
　　1、口服莫西沙星在肺炎鏈球菌肺炎大鼠模型中吸收迅速，消除緩慢，其在血液及肺組織內的濃度同步性良好，提示其有較強的肺組織穿透力、組織分布系數(shù)高、生物利用度良好。