1、目的:
　　老年癡呆癥(AD，Alzheimer's disease)的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而顯著上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，85歲以上的老年人患該病的幾率高達(dá)40％。AD的治療費(fèi)用高昂，為家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。AD的發(fā)病機(jī)理尚未完全確定，最經(jīng)典的理論是乙酰膽堿假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為AD患者的認(rèn)知和記憶功能障礙是由大腦內(nèi)膽堿，特別是乙酰膽堿水平低下造成的，保持或提高乙酰膽堿水平能夠減輕AD的癥狀。但是，目前臨床上使用的抗AD藥物（主要包括利斯的明

2、、多奈哌齊以及加蘭他敏），并不能治愈AD，只能起到減輕癥狀和延緩病程發(fā)展的作用，而且其療效還存在爭(zhēng)議。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者神經(jīng)細(xì)胞外周的淀粉樣斑塊是由蛋白大分子APP被β蛋白酶和γ分泌酶切割后的多肽片段富集后形成的。APP蛋白被γ分泌酶切割成長(zhǎng)度不同的Aβ多肽片段，其中，含有42個(gè)氨基酸分子的Aβ42最易聚集成淀粉樣斑塊，一些有抗Aβ42聚集活性的化合物也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AD患者腦內(nèi)銅鐵離子的水平異常升高，這些金屬離子能夠

3、催化活性氧化物質(zhì)的生成，從而進(jìn)一步促進(jìn)其它氧化反應(yīng)，加劇AD的病程進(jìn)展。另外，金屬離子（銅、鐵、鋅等）是維系蛋白質(zhì)分子之間結(jié)合的主要因子，通過鍵合相鄰Aβ致病蛋白分子發(fā)揮作用，促進(jìn)Aβ寡聚體和多聚體的形成。因此，利用金屬離子螯合劑降低銅、鐵、鋅等金屬離子的腦內(nèi)濃度也是治療AD的可能途徑之一。
　　他克林曾被認(rèn)為是臨床效果最佳的乙酰膽堿酯酶抑制劑。1993年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其在臨床上的應(yīng)用。但是，人們很快發(fā)現(xiàn)他克林能夠升高血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨

4、酶水平，對(duì)肝臟有毒性。因此，很快他克林就被FDA撤回。然而，他克林對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用，而且其分子量低，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。在分子中加入氨基酸片段能夠提高其與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合能力，從而提高其乙酰膽堿酯酶抑制活性。
　　阿魏酸在自然界中分布廣泛，通常與咖啡酸共存，在小麥和桉樹等植物中含量很高。實(shí)驗(yàn)證明，阿魏酸及其酯具有較好的抗氧化活性以及抗Aβ42聚集活性。
　　針對(duì)AD多病因共同作用的特點(diǎn)，

5、我們希望得到具有多重活性的抗AD活性分子。因此，我們將阿魏酸和他克林通過一個(gè)具有金屬離子螯合活性的側(cè)臂連接起來(lái)，就能夠得到一種同時(shí)具有乙酰膽堿酯酶抑制活性、抗Aβ42聚集活性和金屬離子螯合劑活性的抗AD活性化合物。
　　方法:
　　在使用環(huán)己酮和鄰氨基苯甲腈合成他克林后，利用二氯乙酰氯和哌嗪等化合物合成目標(biāo)化合物的連接臂;對(duì)阿魏酸的羧基甲基化或與不同氨基酸進(jìn)行?；磻?yīng)后，在酚羥基上接上溴代側(cè)鏈。將上述兩個(gè)片段進(jìn)行反應(yīng)，得到目

6、標(biāo)化合物。采用紫外吸收光譜檢測(cè)單體化合物對(duì)Aβ聚積中關(guān)鍵離子的螯合作用;利用硫黃素評(píng)價(jià)化合物抑制Aβ蛋白聚積的作用。
　　結(jié)果:
　　本實(shí)驗(yàn)中共合成了34個(gè)他克林-阿魏酸衍生物及2個(gè)金屬離子螯合劑BAPTA衍生物，并對(duì)這些化合物的抗乙酰膽堿酯酶、抗丁酰膽堿酯酶抑制活性，抗Aβ42聚集活性和部分化合物的金屬離子螯合劑活性進(jìn)行了測(cè)試。所合成的化合物顯示不同程度的抑制活性。
　　結(jié)論:
　　本實(shí)驗(yàn)所用合成方法簡(jiǎn)便可行，