1、本文從以下部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 基于遺傳因素危險(xiǎn)得分策略探討輕度認(rèn)知障礙患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)演變模式
　　研究目的:默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)動(dòng)態(tài)演變模式可作為監(jiān)測(cè)阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease，AD)疾病進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)志物，也可用于區(qū)分輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者中更傾向于向AD轉(zhuǎn)化的高危人群。而對(duì)于DMN不同動(dòng)態(tài)

2、演變模式的基因?qū)W基礎(chǔ)的探索將有助于揭示AD的病理機(jī)制。
　　研究方法:基線期共有87例MCI患者及131例正常對(duì)照參與本研究，隨訪研究的平均間期為35個(gè)月。所有受試者均有基于AD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)基因型分型的基因危險(xiǎn)得分(genetic risk scores，GRS)。我們比較了基線期MCI組和正常組DMN連接模式的差異，及該差異與認(rèn)知功能的相關(guān)性。此外，我們比較了正常對(duì)照組、MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化AD組DMN動(dòng)態(tài)演變模式的不同，而

3、基因關(guān)聯(lián)分析探討了AD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)是否影響了DMN動(dòng)態(tài)演變模式。
　　研究結(jié)果:與正常對(duì)照和穩(wěn)定MCI組相比，MCI轉(zhuǎn)化AD組在左側(cè)內(nèi)側(cè)前額回、雙側(cè)枕下小葉和右側(cè)海馬/海馬旁回等腦區(qū)DMN功能連接顯著下降。此外，在三組人群中，AD相關(guān)危險(xiǎn)位點(diǎn)均與功能連接降低相關(guān)。然而，APOEε4多態(tài)性對(duì)于DMN動(dòng)態(tài)演變的影響隨著疾病不同階段有所差異:在正常老化過(guò)程中，該多態(tài)性導(dǎo)致DMN連接下降。而在穩(wěn)定組MCI中，該位點(diǎn)需聯(lián)合其他危

4、險(xiǎn)性位點(diǎn)的共同作用導(dǎo)致DMN失連接。而在MCI向AD轉(zhuǎn)化過(guò)程中，APOEε4對(duì)DMN的動(dòng)態(tài)變化無(wú)影響。
　　研究結(jié)論:AD病程早期即已出現(xiàn)DMN中重要節(jié)點(diǎn)，尤為顳葉皮層的功能連接損害，且其損害程度與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。MCI患者動(dòng)用前額-頂葉腦區(qū)的功能代償以維持其相對(duì)正常的認(rèn)知功能表現(xiàn)，且該代償能否維持可能是MCI是否繼續(xù)惡化的原因之一。AD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)是導(dǎo)致上述DMN損害的因素之一，與基于單SNP分析相比，GRS可綜合評(píng)價(jià)多基因

5、聯(lián)合效應(yīng)，其可能是監(jiān)測(cè)AD疾病進(jìn)展的標(biāo)記物之一。
　　第二部分 基于胰島素抵抗通路水平的遺傳影像學(xué)策略探討輕度認(rèn)知障礙患者腦拓?fù)涔δ軗p害特征
　　研究目的:流行病學(xué)證據(jù)提示2型糖尿病(type2 diabetes，T2D)可提高阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素抵抗可能是其中機(jī)制之一。探索腦胰島素抵抗對(duì)在體腦功能的影響可為我們了解其影響認(rèn)知功能的機(jī)制及探尋AD可能的治

6、療手段提供可能。本研究著手于通過(guò)基于通路的基因關(guān)聯(lián)分析研究腦胰島素抵抗通路對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的影響。
　　研究方法:基線期共有87例輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者及135例正常對(duì)照(healthy control，HC)參與本研究，所有受試者在基線期接受功能磁共振掃描、臨床神經(jīng)精神評(píng)估及腦胰島素抵抗通路相關(guān)基因全外顯子測(cè)序。57例MCI患者及64例HC參與了平均間期為35月的隨

7、訪研究，以評(píng)估其認(rèn)知功能下降程度。以基線期各認(rèn)知域表現(xiàn)為表型，我們采用基因關(guān)聯(lián)分析探索腦胰島素抵抗和認(rèn)知功能的相關(guān)。隨后，基于上述影響認(rèn)知功能的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點(diǎn)，我們采用集合單變量模型構(gòu)建腦拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)以探索上述SNP的聯(lián)合效應(yīng)對(duì)腦功能的影響。最后，我們分析了腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的拓?fù)涮匦院褪茉囌哒J(rèn)知功能的縱向變化。
　　研究結(jié)果:基線期，腦胰島素抵抗通路中如下基因影響受

8、試者認(rèn)知功能表現(xiàn):AKT2，PIK3CB，IGF1R，PIK3CD，MTOR，IDE，AKT1S1和AKT1.基于上述基因多態(tài)性位點(diǎn)，腦功能拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)得以構(gòu)建。與正常對(duì)照組相比，MCI患者在小腦-前額-顳葉區(qū)存在功能失連接。而前額-頂葉區(qū)存在功能代償以維持腦網(wǎng)絡(luò)的整體效應(yīng)。此外，該功能網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能相關(guān)，即在MCI患者中，內(nèi)側(cè)顳葉和前額葉皮層節(jié)點(diǎn)的拓?fù)鋵傩耘c患者認(rèn)知功能動(dòng)態(tài)改變相關(guān)。
　　研究結(jié)論:腦胰島素抵抗通路可調(diào)節(jié)AD早期患者