1、蛋白質(zhì)作為生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，其氨基酸序列(一級(jí)結(jié)構(gòu))包含了決定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的重要信息。由蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其空間構(gòu)象，被稱(chēng)為“蛋白質(zhì)折疊”。蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題包含兩個(gè)方面的內(nèi)容：正折疊與逆折疊。正折疊問(wèn)題為：由氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)；而逆折疊問(wèn)題為：給定一個(gè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出能折疊到此結(jié)構(gòu)的氨基酸序列。同時(shí)，僅僅知道蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息是不夠的，相應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的研究也是目前研究的熱點(diǎn)之一。 本文的工

2、作主要包括三部分：第一部分，是基于相對(duì)熵及HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)；第二部分，是基于加權(quán)氨基酸網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系的研究；第三部分，是基于高斯網(wǎng)絡(luò)模型以及各向異性網(wǎng)絡(luò)模型的蛋白質(zhì)拓?fù)涮匦詫?duì)其功能性運(yùn)動(dòng)的影響。 在基于相對(duì)熵與HP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)算法基礎(chǔ)上，將該算法推廣到氨基酸三態(tài)JNP模型，提出了基于相對(duì)熵與HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)算法。該方法是基于物理學(xué)原理，使用相對(duì)熵的概念，并將相對(duì)熵作為優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)來(lái)代替?zhèn)鹘y(tǒng)設(shè)計(jì)算法中的

3、優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)哈密頓量，克服了直接優(yōu)化哈密頓量所遇到的困難。該方法已成功應(yīng)用于真實(shí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的非格點(diǎn)模型，計(jì)算結(jié)果達(dá)到國(guó)際同類(lèi)工作水平。另外，本文對(duì)以前的接觸強(qiáng)度系綜平均值的近似計(jì)算方法做了改進(jìn)，提出一個(gè)接觸強(qiáng)度系綜平均值的迭代算法，并成功應(yīng)用于基于HNP模型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。這些工作為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的進(jìn)一步研究，及建立基于相對(duì)熵的蛋白質(zhì)折疊與設(shè)計(jì)的統(tǒng)一理論框架奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。 提出了一種全新的基于能量的氨基酸網(wǎng)的加權(quán)方式。對(duì)197

4、個(gè)非同源蛋白質(zhì)的加權(quán)與非加權(quán)氨基酸網(wǎng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并與同等規(guī)模的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)氨基酸網(wǎng)絡(luò)具有明顯的“小世界”特性：比較分析不同加權(quán)方式的網(wǎng)絡(luò)參量，以及權(quán)重對(duì)網(wǎng)絡(luò)參量的影響，并對(duì)比不同殘基類(lèi)型的網(wǎng)絡(luò)參量以及親疏水殘基之間的連接情況，證實(shí)了加權(quán)網(wǎng)較非加權(quán)網(wǎng)包含了更多的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息。本工作提出的加權(quán)網(wǎng)的特征量對(duì)殘基類(lèi)型具有顯著的區(qū)分度，更加符合蛋白質(zhì)內(nèi)部相互作用的真實(shí)情況。另外，分析加權(quán)網(wǎng)的網(wǎng)絡(luò)特征量在胰凝乳蛋白酶抑制劑2 (Chymo

5、trypsin Inhibitor 2，C12)高溫去折疊路徑上的變化，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)解聚主要表現(xiàn)為疏水核心的破壞：網(wǎng)絡(luò)集聚系數(shù)對(duì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的變化不敏感；平均最短路徑隨著結(jié)構(gòu)的解聚而增大；折疊核心的介數(shù)值為局部極大，且加權(quán)網(wǎng)介數(shù)對(duì)折疊核的區(qū)分能力強(qiáng)于非加權(quán)網(wǎng)?；诩訖?quán)氨基酸網(wǎng)，構(gòu)建了新的對(duì)接打分函數(shù)Sn。采用該打分函數(shù)對(duì)42個(gè)體系的bound與unbound對(duì)接采樣結(jié)果進(jìn)行打分排序，并與其他打分函數(shù)(RP)結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)基于氨基酸網(wǎng)絡(luò)的打分

6、函數(shù)Sn在一些指標(biāo)上優(yōu)于RP打分函數(shù)。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，Sn打分函數(shù)更加適合于考慮蛋白質(zhì)柔性的對(duì)接采樣。本工作為進(jìn)一步應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的方法，研究蛋白質(zhì)折疊機(jī)制以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)．功能關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。利用高斯網(wǎng)絡(luò)模型(GNM)和各向異性網(wǎng)絡(luò)模型(ANM)研究了谷氨酰胺結(jié)合蛋白的“張開(kāi)”構(gòu)象、“閉合”構(gòu)象以及GlnBP-Gin復(fù)合物的慢運(yùn)動(dòng)模式。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺結(jié)合蛋白的開(kāi)合運(yùn)動(dòng)主要表現(xiàn)為小結(jié)構(gòu)域的運(yùn)動(dòng)，尤其是小結(jié)構(gòu)域頂端兩個(gè)α螺旋和兩個(gè)β片的大幅