1、肺是人體重要器官，同時也容易受到傷害，肺部疾病有很多如肺癌、肺結(jié)核、肺炎、哮喘、肺氣腫、肺纖維化等，其中肺纖維化以肺泡被纖維性物質(zhì)取代，肺組織變硬變厚，肺臟交換氧氣進入血液的能力喪失，患者因缺氧而出現(xiàn)呼吸困難為特征。近年來工業(yè)化的發(fā)展造成環(huán)境污染越來越嚴重，肺纖維化的發(fā)病率也不斷增加，疾病進程發(fā)展迅速，死亡率高。肺纖維化臨床上傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素為主，但毒副作用較大。本研究中采用大多孔微粒肺吸入制劑給藥，可局部治療肺纖維化，減小藥物劑量

2、，降低毒副作用。姜黃素的水溶性差，口服不易吸收，生物利用度低，體內(nèi)易代謝，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺點，對其應(yīng)用一直是一種限制。本文采用乳液溶劑揮發(fā)法制備載姜黃素的肺吸入大多孔微粒，克服了姜黃素的一些缺點，并可以避免藥物被肺泡巨噬細胞的吞噬，增加了藥物到達病灶部位的濃度。并對大多孔微粒體外性質(zhì)和細胞毒性進行了考察。用博萊霉素誘導的方法建立了大鼠肺纖維化模型，用于防治肺纖維化的藥效學評價。將姜黃素大多孔微粒粉霧劑直接通過氣管噴入到大鼠肺中，考察其體內(nèi)

3、防治肺纖維化的效果。
　　1.姜黃素大多孔微粒（CLPMPs）的制備
　　通過單因素考察確定了影響制備工藝的主要因素，并以包封率和載藥量作為評價指標，采用正交實驗篩選出制備姜黃素大多孔微粒的最優(yōu)處方為15%聚乳酸羥基乙酸（PLGA）、1%致孔劑碳酸氫銨和2%聚乙烯醇（PVA）（w/v）。按照最優(yōu)處方制備的大多孔微粒的包封率和載藥量分別為95.8%±0.01%和16.9%±0.2%。在掃描電鏡下可見微粒表面多孔，內(nèi)部有細小的孔

4、道。大多孔微粒幾何粒徑De11.58±2.28μm，振實密度為0.060±0.018mg/ml，休止角為30.09±1.71°，空氣動力學粒徑為3.12±0.62μm，肺部沉積率為28.9%，適合肺吸入給藥。
　　2.姜黃素含量測定方法
　　建立了高效液相色譜（HPLC）法測定姜黃素的含量。確定了色譜條件，并通過精密度、回收率對HPLC方法進行驗證。
　　3.姜黃素大多孔微粒體外評價
　　以人工肺液作為溶出介質(zhì)，

5、模擬體內(nèi)環(huán)境進行體外釋放實驗，體外釋放實驗表明姜黃素大多孔微粒24小時釋放達到75%，釋放機理可能是骨架溶蝕、藥物擴散共同作用。通過體外姜黃素大多孔微粒對人肺成纖維細胞（HLF）的細胞毒性實驗，證明了姜黃素對HLF增殖有一定的抑制作用，生長抑制率為30%左右。
　　4.大鼠肺纖維化模型的建立
　　采用直接氣管噴入博萊霉素溶液化學誘導的方式，在短時間內(nèi)建立了肺纖維化模型。根據(jù)肺組織外觀、HE和Masson染色結(jié)果，證明肺纖維化

6、模型建立成功。通過 ELISA試劑盒分別檢測了7天和28天肺組織中總蛋白、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，證明肺纖維化病理發(fā)展過程，即分為早前的炎癥反應(yīng)以及后期肺纖維化兩個階段。
　　5.姜黃素大多孔微粒治療肺纖維化及機理研究
　　體內(nèi)藥效結(jié)果表明大多孔微粒能提高姜黃素對肺纖維化的防治作用。與原料藥組相比，姜黃素大多孔微粒組NF-κB p65的表達降低，證明了姜黃素大多孔微?？梢砸种品卫w維化早期炎癥反應(yīng)，可能是通過抑制