1、輔助性T細(xì)胞9(T helper cell9，Th9)是一類不同于Th1和Th2細(xì)胞的能分泌IL-9、IL-10和IL-21細(xì)胞因子的T細(xì)胞亞群。Th9細(xì)胞主要是通過(guò)分泌IL-9因子來(lái)發(fā)揮效應(yīng)，同時(shí)參與過(guò)敏性哮喘、肺結(jié)核、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)和腫瘤等疾病過(guò)程。體外IL-4和T

2、GF-β聯(lián)合作用可以促進(jìn)naive T細(xì)胞分化成Th9細(xì)胞，其中TGF-β激活的Smad3信號(hào)通路對(duì)于Il9基因表達(dá)是必需的，這也提示了TGF-β對(duì)于Th9的分化發(fā)育是至關(guān)重要的。Smad1、Smad2、Smad3和Smad5都是SMADs家族的成員，能發(fā)生相互作用，也能被特異性的Ⅰ型絲蘇氨酸激酶受體磷酸化，然后易位入核激活下游相應(yīng)的信號(hào)通路。據(jù)報(bào)道，TGF-β和BMP-2或者BMP-4(Bone morphogenetic prote

3、in，BMP)都可以激活Smad1信號(hào)通路，促進(jìn)Smad1蛋白的磷酸化，繼而易位入核促進(jìn)相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。所以，TGF-β激活Smad3信號(hào)通路的同時(shí)，也活化了Smad1的信號(hào)通路，而Smad1蛋白在Th9細(xì)胞的分化發(fā)育過(guò)程中所發(fā)揮的作用還是不清楚的。
　　我們通過(guò)利用CD4CreSmad1fl/fl小鼠在CD4+T細(xì)胞上特異性敲除Smad1基因，再誘導(dǎo)Th9細(xì)胞分化，探討Smad1在Th9細(xì)胞的分化發(fā)育過(guò)程中具體發(fā)揮的作用及

4、其相關(guān)機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)，CD4CreSmad1fl/fl加小鼠在Smad1基因缺陷后，胸腺T細(xì)胞的分化發(fā)育和外周血中T細(xì)胞的發(fā)育和活化不受影響。流式結(jié)果顯示，Smad1基因缺陷對(duì)Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞的分化沒(méi)有明顯的影響，但是能促進(jìn)Th9細(xì)胞的分化，伴隨著IL-9的分泌增加和IL-9mRNA的表達(dá)增強(qiáng)。利用I型BMP受體激酶抑制劑LDN193189失活Smad1信號(hào)通路，Th9細(xì)胞的分化增強(qiáng)。相反，利用BMP4活化Smad

5、1信號(hào)通路，Th9細(xì)胞的分化受到抑制，同時(shí)PU1轉(zhuǎn)錄因子的蛋白水平下調(diào)，而TGF-β促進(jìn)Smad3入核而促進(jìn)PU1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)對(duì)于Th9細(xì)胞的分化是必需的。所以我們猜想，Smad1缺陷在Th9細(xì)胞誘導(dǎo)條件下促進(jìn)Smad3磷酸化，促進(jìn)其入核增加，促進(jìn)PU1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)Th9細(xì)胞分化。
　　總之，通過(guò)探討Smad1分子是否能影響Th9細(xì)胞的分化，我們可以深入了解Th9細(xì)胞分化的相關(guān)機(jī)制，旨在為治療Th9細(xì)胞相關(guān)的過(guò)敏性呼吸道