1、未折疊蛋白應答(UPR)是真核細胞應對內質網(wǎng)壓力而產(chǎn)生的一種自動調節(jié)機制。在諸多疾病中都存在內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失調現(xiàn)象。越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)了UPR應答分子在各類癌癥中的失常表達，但調控機制還不甚清楚。而作為一條重要的腫瘤抑制通路，Hippo信號通路在調控器官大小和腫瘤發(fā)生方面的重要作用已廣為人知。我們的前期研究表明，Hippo信號通路的缺失會引發(fā)UPR應答。在此，我們試圖進一步探究Hippo信號通路如何調控UPR應答。
　　我們發(fā)現(xiàn)UP

2、R應答的一條分支，PERK-eIF2α-ATF4信號通路能夠正調控Hippo信號通路下游的重要效應蛋白Yap的表達。而CHOP-GADD34路徑能夠通過去磷酸化eIF2α的方式負反饋地調控PERK信號通路;Hippo信號的激活能夠導致GADD34蛋白水平的增加并且能削弱eIF2α磷酸化水平。進一步地，我們證實了Lats1能夠通過與GADD34相互作用來促進其穩(wěn)定不被泛素化降解。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，GADD34能夠與磷酸酶PP1結合，增強P

3、P1對eIF2α的去磷酸化作用，另一方面，GADD34又能通過削弱PP1與Yap的結合而增強Yap的磷酸化水平。
　　綜合我們實驗室早期的工作，我們得出結論，即在適應性UPR應答階段，PERK信號通路促進eIF2α的磷酸化，特異性轉錄上調ATF4的翻譯，然后ATF4轉錄上調Yap的表達，促進細胞存活。相反，在凋亡性UPR應答階段，Hippo通路的激活，導致GADD34表達增加，加強了對eIF2α的去磷酸化，削弱了對Yap的去磷酸化