1、研究目的：
　　食管狹窄是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，可分為惡性狹窄和良性狹窄。對(duì)于無(wú)法根治的食管惡性狹窄，永久性放置食管支架是一種緩解吞咽困難，避免食管梗阻的姑息性治療方法。以往對(duì)良性食管狹窄的治療多采用球囊或沙氏擴(kuò)張器擴(kuò)張。對(duì)于多次擴(kuò)張治療效果不佳的患者，暫時(shí)性放入支架不失為一個(gè)良好的選擇。
　　目前，臨床上常用的食管支架可根據(jù)其材質(zhì)的不同分為金屬支架、塑料支架和其他材質(zhì)支架。金屬支架通常由不銹鋼或者鎳鈦記憶合金構(gòu)成，已成

2、為惡性食管狹窄的姑息性治療的首選。然而大多數(shù)金屬支架，特別是不銹鋼支架，由于質(zhì)地較硬，易引起組織增生、肉芽組織形成、組織壞死、潰瘍、穿孔和形成新的狹窄，不適用于需要暫時(shí)性放置的良性食管狹窄。塑料支架多為內(nèi)嵌硅膜的支架，其發(fā)生組織增生及形成新狹窄的幾率降低，但是其移位率比金屬支架明顯增高。隨著生物可降解材料的發(fā)明和組織工程學(xué)的應(yīng)用，發(fā)明了生物可降解支架。此類(lèi)支架由聚乙交酯等化合物構(gòu)成，其分子中的酯鍵可水解斷裂，從而發(fā)生降解無(wú)需內(nèi)鏡下取出。

3、但是，單純使用生物可降解材料制成的支架其徑向支撐力無(wú)法與常規(guī)支架相比，往往達(dá)不到擴(kuò)張食管的效果。
　　暫時(shí)性支架放置的理想狀態(tài)是能夠持續(xù)發(fā)揮支架擴(kuò)張作用、重塑食道形態(tài)、維持食道通暢性，在狹窄部位被撐開(kāi)定型后能夠方便取出。目前臨床上支架取出方式，均采用強(qiáng)行拉出。由于支架的徑向支撐力的存在，常導(dǎo)致支架取出困難，且易導(dǎo)致組織損傷，甚至腔道破裂。因此，研發(fā)一種簡(jiǎn)便易取出的支架勢(shì)在必行！為了解決支架取出的“暴力”問(wèn)題，我們通過(guò)力學(xué)原理，自主

4、設(shè)計(jì)了能消除支架徑向支撐力的生物可降解型和自膨脹金屬分片型支架，其不僅能保持常規(guī)金屬支架的良好的徑向支撐力，而且還解決了常規(guī)支架因徑向支撐力而取出困難的問(wèn)題。另外，生物可降解型支架能在預(yù)計(jì)時(shí)間內(nèi)自行分解成片，無(wú)需內(nèi)鏡下取出。本研究的目的在于研制上述易于取出的兩種支架，并驗(yàn)證其實(shí)用性和可行性。
　　第一部分生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架的設(shè)計(jì)及制作
　　研究目的：
　　1.在保證支架持續(xù)擴(kuò)張和維持食道通暢的前提下

5、，設(shè)計(jì)分片支架以方便內(nèi)鏡下取出;
　　2.制作生物可降解縫線并驗(yàn)證其降解性能;
　　3.制作生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片型食管支架（生物可降解型支架）和自膨脹金屬分片型食管支架。
　　研究?jī)?nèi)容及方法：
　　1.本支架的設(shè)計(jì)特點(diǎn)在于:①本支架由三片鎳鈦記憶合金絲編織而成的具有一定弧度的網(wǎng)片組成;②各鎳鈦合金網(wǎng)片之間用縫線連接在一起;③自膨脹金屬分片型食管支架的縫線采用不可吸收的外科手術(shù)線連接，生物可降解型支架

6、的縫線采用生物可降解材料制作;④根據(jù)生物可降解材料配料的比例，控制其降解時(shí)間，制作適合用于食管良性狹窄的縫線;⑤支架為全覆膜支架。
　　2.支架的制作:采用鎳鈦記憶合金絲在金屬模具上纏繞編織，再放入高溫箱式電爐內(nèi)加熱定型，從模具取下后就形成了所編織的金屬絲網(wǎng)片。熱處理合金絲網(wǎng)片使其定形并具有記憶性。制備支架涂膜專(zhuān)用偶聯(lián)劑，以石油醚溶解成型醫(yī)用硅橡膠制備硅膠溶液，將編織片浸入硅膠溶液中均勻涂覆。支架涂膜編織片的縫合連接采用兩種縫合方

7、式，一種為可拆卸方式，縫合過(guò)程采用砝碼重力進(jìn)行調(diào)整;另一種為生物可降解縫線連接。
　　3.生物可降解絲線的合成:首先以L-乳酸、D，L-乳酸和羥基乙酸為原料分別合成L-丙交酯;然后經(jīng)開(kāi)環(huán)聚合制備聚（L-乳酸）(PLLA)和聚（乳酸-羥基乙酸）共聚物(PLGA)。對(duì)制作成的生物可降解縫線進(jìn)行造粒、拉絲處理。
　　4.采用紅外光譜、核磁共振譜、凝膠滲透色譜、熱能分析和計(jì)算特性黏數(shù)測(cè)試合成的生物可降解材料的結(jié)構(gòu)表征和性能。

8、　　5.觀察生物可降解縫線在0-8周時(shí)間內(nèi)的外觀及形貌，測(cè)量不同時(shí)間其pH值和質(zhì)量損失，計(jì)算其特性粘度并測(cè)定其抗張強(qiáng)度、熱性能、結(jié)晶度及取向度。
　　結(jié)果：
　　1.分片支架網(wǎng)片制作:制作弧形鎳鈦記憶合金編織的網(wǎng)片，其外表面光滑、無(wú)毛刺、無(wú)棱角及凹陷。
　　2.生物可降解材料的合成:紅外光譜、核磁共振譜均證明絲線結(jié)構(gòu)中存在甲基、亞甲基、次甲基和酯等。PLLA的熔點(diǎn)為183.9℃，PLGA的熔點(diǎn)為199.7℃，表明PLL

9、A和PLGA均為結(jié)晶態(tài)聚合物。對(duì)PLLA及PLGA熔融造粒后測(cè)試得粒料的分子量及其分布與原料相比無(wú)明顯變化，表明造粒工藝對(duì)聚合物分子量及分布無(wú)顯著影響。在拉絲機(jī)溫度125℃，拉伸速度5m/min的條件下，以4倍拉伸倍數(shù)對(duì)PLLA或PLGA進(jìn)行拉絲，達(dá)到最佳力學(xué)效能。
　　3.生物可降解縫線的降解性能:PLLA絲線降解1-8周后的外觀與0周的比較，肉眼觀察，無(wú)明顯變化。PLGA絲線降解5-7周的樣品表面均變得粗糙、松散，降解8周的樣

10、品失去原有的纖維結(jié)構(gòu)，變成碎段或粉末。
　　4.應(yīng)用外科縫線編織網(wǎng)片，制作自膨脹金屬分片型食管支架，應(yīng)用PLGA絲線編織網(wǎng)片，制作生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片型食管支架（生物可降解型支架）。支架鎳鈦合金絲線為φ0.13mm，支架外徑10mm±0.5mm，長(zhǎng)度30mm±5mm。編織片熱處理工藝溫度55℃、處理時(shí)間為25分鐘。硅膠涂膜溫度為120℃，干燥時(shí)間1小時(shí)。物理性能所示:支架柔順性、徑向壓縮比、徑向支撐力均符合設(shè)計(jì)要求。

11、
　　第二部分生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究
　　研究目的：
　　1.比較自膨脹金屬分片型支架和常規(guī)支架在動(dòng)物良性食管狹窄模型中的應(yīng)用情況和取出情況。
　　2.研究生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片（生物可降解型）支架的體外降解情況和徑向支撐力的變化。
　　3.比較生物可降解型支架和常規(guī)支架在動(dòng)物良性食管狹窄模型中的應(yīng)用情況和分解情況。
　　研究方法：
　　1.建立良性食管狹

12、窄的動(dòng)物模型。
　　2.內(nèi)鏡下置入食管支架。
　　3.內(nèi)鏡下取出食管支架。
　　4.對(duì)生物可降解型支架體外降解過(guò)程中的徑向支撐力及縫線的特性粘度、熔點(diǎn)、結(jié)晶性及表面形貌等變化進(jìn)行測(cè)試。
　　5.觀察生物可降解型分片支架動(dòng)物體內(nèi)分解情況。
　　6.評(píng)估支架取出率、取出時(shí)間、取出支架相關(guān)并發(fā)癥等情況。
　　結(jié)果：
　　1.自膨脹金屬分片型食管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，將建模成功的新西蘭大白兔分為實(shí)驗(yàn)組和

13、對(duì)照組，每組各15只。實(shí)驗(yàn)組放置自膨脹金屬分片型食管支架，對(duì)照組放置常規(guī)支架。觀察期中剔除死亡及支架移位的新西蘭大白兔。觀察期結(jié)束，實(shí)驗(yàn)組11只新西蘭大白兔支架位置正常，對(duì)照組10只新西蘭大白兔支架位置正常。實(shí)驗(yàn)組中11例支架拆解過(guò)程順利，未發(fā)生出血、穿孔、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中9例牽拉支架頂端的手術(shù)縫線，支架解體，順利拉出體外，2例手術(shù)縫線斷裂，夾取縫線斷端，支架解體，順利取出。對(duì)照組6例成功取出，4例失?。ㄆ渲?例嚴(yán)重出血影響操作，

14、2例組織嚴(yán)重粘連，1例取出過(guò)程中死亡）。實(shí)驗(yàn)組取出成功率為100％;對(duì)照組取出成功率為60％，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。支架取出所需時(shí)間:實(shí)驗(yàn)組平均取出時(shí)間9.18±4.22min，對(duì)照組平均取出時(shí)間17.17±6.55min，實(shí)驗(yàn)組取出時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。支架取出的相關(guān)并發(fā)癥:實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(0％ vs.40％，P=0.026)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.生物可降解型支架

15、體外降解實(shí)驗(yàn)中，PLLA縫線連接的支架8周內(nèi)在磷酸鹽緩沖溶液(PBS)和人工胃液中均無(wú)明顯降解。PLGA縫線連接的支架在PBS中6周分解，所測(cè)支架徑向支撐力為0;在人工胃液中9周分解，支架徑向支撐力衰減為0;其特性粘度隨時(shí)間線性下降。
　　3.生物可降解型支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，將建模成功的新西蘭大白兔隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組15只。實(shí)驗(yàn)組放置生物可降解型食管支架，對(duì)照組放置常規(guī)支架。觀察8周并記錄。觀察期結(jié)束，實(shí)驗(yàn)組中8例支架

16、自然分解成片，脫落至胃腔。剩余1例支架觀察期內(nèi)未分解，內(nèi)鏡下可見(jiàn)可降解縫線部分?jǐn)嗔眩樌〕鲋Ъ?。?duì)照組中，6只新西蘭大白兔支架位置正常，內(nèi)鏡下取出3例，未取出3例（其中2例出現(xiàn)組織粘連撕裂、1例出現(xiàn)嚴(yán)重出血）。
　　結(jié)論：
　　1.生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架是我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原始創(chuàng)新技術(shù)產(chǎn)品。
　　2.自膨脹金屬分片型食管支架由覆膜的鎳鈦記憶合金和外科手術(shù)縫線連接而成，支架的縫線在牽拉后可使支架解體，徑

17、向支撐力消失，內(nèi)鏡下易取出，取出率和對(duì)食道的損傷程度明顯優(yōu)于常規(guī)支架。
　　3.生物可降解型支架由覆膜的鎳鈦記憶合金和PLGA絲線制作而成，PLGA絲線8周可自行分解，分片支架自動(dòng)解體脫落，無(wú)需內(nèi)鏡下取出。
　　研究意義：
　　良性食管狹窄是消化科常見(jiàn)疾病之一，嚴(yán)重的影響著患者的生活質(zhì)量。尤其是反復(fù)擴(kuò)張無(wú)效的難治性良性食管狹窄的患者，短期置入支架可重塑食道形態(tài)、維持食道通暢、緩解吞咽困難和梗阻造成的不適。但是，支架的取

18、出一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。由于支架徑向支撐力的存在，常導(dǎo)致支架取出困難，硬性的牽拉，易導(dǎo)致組織損傷，甚至腔道破裂。目前，臨床上還沒(méi)有一種食道支架能夠完全改變其形態(tài)并在無(wú)張力的狀態(tài)下取出。本實(shí)驗(yàn)研制的自膨脹金屬分片型食管支架既保持了支架的徑向支撐力，使其能夠持續(xù)地發(fā)揮擴(kuò)張的作用;又能在取出時(shí)使支架的徑向支撐力消失，而易于取出。本實(shí)驗(yàn)研制的生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片食管支架，不僅具有金屬支架良好的支撐力，又能在一定的時(shí)間內(nèi)自行降解