1、肝臟缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion，I/R)損傷是肝臟外科手術(shù)中不可避免的病理生理過程。缺血器官早期大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，蛋白水解酶釋放，氧自由基大量產(chǎn)生以及細(xì)胞因子激活等導(dǎo)致組織損傷，啟動(dòng)肝細(xì)胞的死亡與固有免疫應(yīng)答，是發(fā)生急性再灌注損傷的重要原因。隨著對(duì)肝內(nèi)免疫微環(huán)境的重新認(rèn)識(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)這些激發(fā)損傷作用的因素卻是啟動(dòng)后期肝臟修復(fù)的重要因素。如何界定其作用和尋求合適的干預(yù)時(shí)機(jī)是目前肝臟I/R損傷以及后期修復(fù)研究的熱

2、點(diǎn)和難點(diǎn)。
　　IL-17A已被證實(shí)是肝臟I/R損傷過程中重要炎的癥因子，而新近的研究發(fā)現(xiàn)IL-17A同時(shí)也是參與組織修復(fù)（肝臟、神經(jīng)、小腸粘膜和骨等）的重要啟動(dòng)因子。在肝臟I/R損傷早期，IL-17A可由以下細(xì)胞分泌:CD4+T細(xì)胞、NK T細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。目前，對(duì)肝臟I/R后確切的IL-17A+細(xì)胞亞群仍有爭(zhēng)議;但是對(duì)于減輕早期肝臟IR損傷及后期修復(fù)而言，明確具體的細(xì)胞來源具有指導(dǎo)臨床治療的價(jià)值。

3、r>　　在肝臟I/R損傷后早期階段便促進(jìn)庫(kù)否細(xì)胞(Kupffer Cells，KCs)分泌細(xì)胞因子白介素-6、腫瘤壞死因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子。這些蛋白恰恰是促進(jìn)肝臟修復(fù)的經(jīng)典細(xì)胞因子，已經(jīng)被證實(shí)能夠加快肝細(xì)胞再生進(jìn)程。研究證明，IL-17A可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，那么，IL-17A的出現(xiàn)是否能夠活化KCs，從而激活肝臟再生信號(hào)。詳細(xì)了解IL-17A信號(hào)在肝臟損傷和修復(fù)中的作用機(jī)制對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有重要的意義。
　　Olr1基因

4、編碼了凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(Lectin-like OxidizedLow-density Lipoprotein Receptor-1，LOX-1)，LOX-1是一種清道夫受體。本課題旨在圍繞IL-17A與LOX-1的相互聯(lián)系，進(jìn)一步揭示LOX-1在I/R損傷中的作用及上下游作用機(jī)制。
　　本課題采用小鼠70％肝臟I/R(缺血90min)模型，利用IL-17A-/-和IL-17RA-/-小鼠，分析I/R后缺乏IL-

5、17A信號(hào)時(shí)肝臟損傷和再生的變化。
　　博士研究生期間主要獲得以下結(jié)果:
　　1.小鼠肝臟I/R損傷后急性期，即I/R后24小時(shí)內(nèi)，IL-17A/IL-17RA信號(hào)的缺失會(huì)減輕I/R造成的肝臟損害和炎癥反應(yīng);后期，約在損傷后48小時(shí)-72小時(shí)，IL-17A/IL-17RA信號(hào)的缺失削弱了肝臟的修復(fù)進(jìn)程。
　　2.I/R損傷早期，IL-17A加重肝臟炎癥反應(yīng)可能與肝臟內(nèi)大量中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)相關(guān)。而此階段，中性粒細(xì)胞成為肝

6、內(nèi)IL-17A的主要來源。在損傷修復(fù)階段，肝內(nèi)IL-17A主要來源于RORγt+細(xì)胞。這一結(jié)果為干預(yù)炎癥損傷、促進(jìn)修復(fù)提供了重要的干預(yù)時(shí)間點(diǎn)與靶點(diǎn)。
　　3.證實(shí)LOX-1與IL-17A介導(dǎo)的肝臟I/R損傷后修復(fù)相關(guān)。其機(jī)制可能是IL-17A/IL-17RA信號(hào)通過TRAF6、NF-κB調(diào)節(jié)LOX-1的表達(dá)。在下游，LOX-1與IL-17A一起激活庫(kù)否細(xì)胞內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated Protein

7、Kinase，MAPK)信號(hào)通路。
　　4.IL-17A信號(hào)通過LOX-1間接地活化KCs，使其釋放一系列促進(jìn)肝臟修復(fù)的正調(diào)節(jié)信號(hào)，如HGF，IL-6等。
　　綜上所述，研究表明，IL-17A/IL-17RA信號(hào)通路在肝臟I/R損傷以及修復(fù)過程中發(fā)揮核心作用，一方面，中性粒細(xì)胞分泌的IL-17A可以放大急性期肝臟的炎癥反應(yīng)，證明了IL-17A/IL-17RA信號(hào)在肝臟缺血再灌注損傷中居于炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中心地位;另一方面，循環(huán)