1、基于優(yōu)勢骨架的多樣性導向合成(privileged-substructure-based diversity orientedsynthesis，pDOS)是構建高質量類藥性小分子化合物庫的有效策略，發(fā)現(xiàn)和構建具有反應活性的優(yōu)勢骨架是該策略的關鍵。本論文基于多種串聯(lián)反應構建了優(yōu)勢骨架并通過表型篩選發(fā)現(xiàn)了藥物先導物，內容主要包括:(1)通過基于有機小分子催化的不對稱串聯(lián)反應構建了新型螺環(huán)吡唑酮抗腫瘤骨架并進行了抗腫瘤活性研究;(2)通過有

2、機小分子催化的異羅丹寧與α，β-不飽和醛不對稱Michael加成反應，發(fā)展了高效構建手性優(yōu)勢骨架4，5-二取代異羅丹寧的方法;(3)通過氧化還原-氨基化-芳構化-Friedel-Crafts?；?lián)反應快速構建了吡咯[1，2-b]異喹啉-10(5H)-酮優(yōu)勢骨架并發(fā)現(xiàn)了新型拓撲異構酶抑制劑。
　　一、基于有機小分子催化的不對稱串聯(lián)反應構建新型螺環(huán)吡唑酮抗腫瘤骨架及其抗腫瘤活性研究
　?。ㄒ唬┯袡C小分子催化的不對稱串聯(lián)反應構

3、建新型螺環(huán)吡唑酮及其抗腫瘤構效關系研究
　　表型篩選在藥物發(fā)現(xiàn)中日益受到重視。相比于基于靶點的藥物篩選，表型篩選可以直接評估化合物在細胞整體水平的活性。高質量的類藥性小分子化合物庫是表型篩選的物質基礎，將高質量類藥性小分子庫與表型篩選相結合，以發(fā)現(xiàn)新的藥物先導物，進而闡明其作用機制，有著有廣闊的發(fā)展前景。
　　為了構建高質量的小分子化合物庫，本課題組前期將藥物分子中普遍存在的優(yōu)勢骨架與發(fā)散性有機催化的串聯(lián)反應整合，發(fā)展了發(fā)散

4、性有機催化的不對稱串聯(lián)反應策略(DOCA)。通過簡單易得的手性吡唑四氫吡喃半縮醛高效的合成了立體結構多樣性的骨架，并成功發(fā)現(xiàn)了新型螺環(huán)吡唑酮抗腫瘤骨架。在此基礎上，本課題通過設計合成了不同取代基、不同立體構型的新型螺環(huán)吡唑酮對其進行了初步構效關系研究，發(fā)現(xiàn)了一個高活性抗腫瘤化合物。
　　（二）有機小分子催化的串聯(lián)反應構建新型吡唑酮螺環(huán)己二烯酮骨架及其抗腫瘤活性研究
　　通過簡單易得的手性吡唑四氫吡喃半縮醛高效合成了新型吡唑酮

5、螺環(huán)己二烯酮抗腫瘤骨架。通過對底物適用范圍的探討，確定了該底物的適用范圍。選取部分目標產物進行了初步的體外抗腫瘤活性測試，其中化合物5s表現(xiàn)出最好的體外抗腫瘤活性，可用于發(fā)展新型抗腫瘤藥物，具有深入研究的價值。
　　二、有機小分子催化異羅丹寧與α，β-不飽和醛的不對稱Michael加成反應構建藥物分子中的手性模塊
　　有機小分子催化的不對稱反應在有機合成中應用廣泛，它可以環(huán)境友好地快速高效合成生物活性分子和天然產物，特別是不

6、對稱的Michael加成可以有效的構建具有立體選擇性的C-C鍵。近年來，有機小分子催化的不對稱Michael反應引起了化學家的廣泛興趣，大量的合成方法得到了發(fā)展。異羅丹寧骨架的具有廣泛的生物活性，然而，有機催化的不對稱合成異羅丹寧鮮見報道。為了高效的構建pDOS庫，本課題組前期發(fā)展了發(fā)散性有機分子催化的串聯(lián)反應策略(DOCA)，通過簡單易得的噻唑烷二酮及其類似物與α，β-不飽和醛反應得到了一系列多樣性分子骨架。其中以異羅丹寧為底物，通過

7、Michael-環(huán)合串聯(lián)反應合成了骨架不同的駢合硫代吡喃骨架。基于以上研究，異羅丹寧可以互變異構化成烯醇式Michael供體，與二烯醛通過有機催化發(fā)生共軛加成反應，得到了一系列的高收率和中等到優(yōu)秀對映選擇性(ee值最高值＞99％)的4，5-雙取代的異羅丹寧目標產物，該產物是快速合成手性異羅丹寧的構建模塊，具有很好的應用前景。因異羅丹寧具有多樣的生物活性，對4，5-雙取代的異羅丹寧目標產物進行藥理活性研究將有助于藥物先導物的發(fā)現(xiàn)，具有深入

8、研究的價值。
　　三、基于氧化還原-氨基化-芳構化-Friedel-Crafts?；?lián)反應快速構建吡咯[1，2-b]異喹啉-10（5H)-酮骨架及新型拓撲異構酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)
　　吡咯[1，2-b]異喹啉酮骨架廣泛分布于許多天然產物中，但目前合成該骨架的方法非常有限。通過文獻調研，我們發(fā)展了一種新的氧化還原-氨基化-芳構化-Friedel-Crafts?；?lián)反應，快速構建了吡咯[1，2-b]異喹啉-10（5H)-酮骨架

9、。通過對反應條件的優(yōu)化，確定了最優(yōu)反應條件，并在此基礎上進行了底物適用性的探討。研究結果表明，該串聯(lián)反應底物適應性較好，目標產物能夠通過一步反應得到，最高收率為96％。抑酶活性實驗和體外抗腫瘤實驗研究發(fā)現(xiàn)，化合物3h為Top1和Top2雙重抑制劑，可以作為抗腫瘤先導化合物值得進一步研究。
　　四、總結
　　綜上所述，本研究通過多種串聯(lián)反應構建了4種優(yōu)勢骨架，并設計合成了160個首次報道的新化合物，通過生物活性評價發(fā)現(xiàn)了3種全