1、隨著生物技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，學(xué)科交叉、學(xué)科融合不斷深入，實(shí)驗(yàn)手段獲取的數(shù)據(jù)海量增加，生物信息學(xué)作為一種通過對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析幫助理解生命本質(zhì)的交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。與生命體可以分為遺傳信息和生命有機(jī)體兩部分相對(duì)應(yīng)，生物信息學(xué)有注重序列分析和側(cè)重分子結(jié)構(gòu)兩大分支。結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)就是生物信息學(xué)中，從生物分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，應(yīng)用物理、化學(xué)的基本原理借助大規(guī)模計(jì)算研究生命現(xiàn)象基本規(guī)律的一個(gè)重要分支。這里，我們主要利用結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的方法對(duì)四個(gè)具有代

2、表性的生物大分子體系進(jìn)行了理論研究，從不同水平揭示了其催化/調(diào)控的機(jī)理。
　　受磷蛋白（Phospholamban,PLN）是心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)膜上調(diào)控鈣離子泵（SERCA）的重要蛋白，其發(fā)揮作用的形式尚不清楚，對(duì)于其單體和五聚體以及“風(fēng)車型”和“風(fēng)鈴草型”構(gòu)象的爭(zhēng)論不絕于耳。我們對(duì)其不同構(gòu)象的單體和五聚體的磷酸化和去磷酸化狀態(tài)進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)PLN“風(fēng)車型”和“風(fēng)鈴草型”兩種構(gòu)象是可以相互轉(zhuǎn)化的，而Ser16位磷酸

3、化使得兩種構(gòu)象趨于相似。因此我們提出了PLN動(dòng)態(tài)調(diào)控鈣離子泵的變構(gòu)調(diào)控機(jī)理，首次解釋了兩種構(gòu)象的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化，消除了長(zhǎng)期以來的爭(zhēng)議，很快為其他課題組理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究所驗(yàn)證。這為進(jìn)一步研究PLN調(diào)控鈣離子泵的機(jī)理提供了有力的理論參考。
　　纖維素酶TmCel12A是從深海嗜熱微生物Thermotoga Maritima中發(fā)現(xiàn)的一種纖維素酶。它具有耐超高溫特性，其最適反應(yīng)溫度為85℃，最高可耐受溫度為95℃，我們利用半經(jīng)驗(yàn)的QM/

4、MM方法（SCC-DFTB/MM）計(jì)算了野生型及突變體TmCel12A的反應(yīng)自由能曲線，并對(duì)它們?cè)诘蜏兀?7℃）以及高溫（85℃）時(shí)的狀態(tài)分別進(jìn)行了SCC-DFTB/MM分子動(dòng)力學(xué)模擬。研究發(fā)現(xiàn)，TmCel12A采用Retaining機(jī)理，第二步去葡糖化反應(yīng)為限速步。與其它纖維素酶不同的是其底物下方有一個(gè)由三個(gè)Glu和一個(gè)結(jié)晶水分子形成的耐高溫的氫鍵網(wǎng)絡(luò)可以在高溫時(shí)穩(wěn)定酶-底物復(fù)合物的結(jié)合狀態(tài)。這對(duì)相關(guān)酶改造使其獲得/失去耐高溫性有重要

5、參考意義，為通過提高溫度加速纖維素酶水解反應(yīng)提供了廣闊的空間。
　　汞離子還原酶（Mercuric Reductase,MerA）是微生物體內(nèi)一種能夠?qū)⒆匀唤缰袑?duì)生物體毒性較大的二價(jià)汞離子(Hg2+)還原成毒性較小的汞原子的還原酶。其還原Hg2+的過程主要包括Hg2+的捕捉，Hg2+在催化核心中的運(yùn)輸以及Hg2+的還原三個(gè)部分。Hg2+的運(yùn)輸是下游研究的基礎(chǔ)，其機(jī)理尚不清楚，我們用Ab initio QM/MM方法對(duì)Hg2+在酶催

6、化核心內(nèi)部的運(yùn)輸機(jī)理進(jìn)行了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的研究。發(fā)現(xiàn)了一條可能的Hg2+運(yùn)輸路徑，它可以分為四步，包含三個(gè)中間體和四個(gè)過渡態(tài)。并且發(fā)現(xiàn)在運(yùn)輸過程中，Hg2+的向內(nèi)部運(yùn)輸與質(zhì)子和電荷向外轉(zhuǎn)移是相互耦合、同時(shí)進(jìn)行的。該研究為隨后進(jìn)行的還原反應(yīng)機(jī)理的研究指明了方向，也為實(shí)驗(yàn)改造MerA提供了重要參考。
　　細(xì)胞色素酶P450是生物體代謝內(nèi)、外源小分子的一類單加氧酶，也是人體內(nèi)代謝藥物分子的主要酶系。其催化循環(huán)中的第二步質(zhì)子化決定了該酶是

7、否能由Cpd0中間體轉(zhuǎn)變成具有催化活性的Cpd I，是關(guān)鍵步驟。發(fā)生Coupling反應(yīng)Cpd0轉(zhuǎn)變成Cpd I，Uncoupling反應(yīng)Cpd0重新回到酶的靜息態(tài)。而P450如何做到維持高的Coupling比例的機(jī)理尚不清楚。我們用CPMD/MM的方法研究了該反應(yīng)的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)質(zhì)子從溶液傳遞到活性口袋以后在酶內(nèi)部的傳遞路徑對(duì)Coupling/Uncoupling具有決定性的作用。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋不同突變體中發(fā)生Uncoupling反應(yīng)