1、隨著DNA測序、質(zhì)譜測序等高通量技術(shù)的快速發(fā)展，生命科學領(lǐng)域進入了以海量多元組學數(shù)據(jù)為特征的大數(shù)據(jù)時代。組學大數(shù)據(jù)給生命科學研究帶來了前所未有的機遇，在研究基因功能、疾病機制、精準醫(yī)療等方面具有重要意義。面向組學大數(shù)據(jù)的生物信息學研究，有助于快速有效地挖掘組學大數(shù)據(jù)中蘊含的生物學知識。大數(shù)據(jù)具有規(guī)模性、多樣性、高速性等三個特征，給傳統(tǒng)生物信息學帶來了新的挑戰(zhàn)。在數(shù)據(jù)計算方面，亟需解決中小實驗室對計算資源的彈性需求；在數(shù)據(jù)分析方面，亟需多

2、組學整合分析體系解決生物學問題。缺乏相應的生物信息學工具是大數(shù)據(jù)時代生命科學領(lǐng)域面臨的主要瓶頸。本論文主要目的即在于使用數(shù)據(jù)計算技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)解決組學大數(shù)據(jù)分析中存在的上述問題。
　　在數(shù)據(jù)計算技術(shù)研究方面，本文重點關(guān)注云計算技術(shù)解決若干蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)問題。亞馬遜網(wǎng)絡服務（AWS，Amazon Web Service）采用現(xiàn)收現(xiàn)付（pay asyou go）的計費模式，提供彈性計算云（EC2，Elastic Compute C

3、loud）和簡單存儲服務（S3，Simple Storage Service）等多種云服務，使得用戶通過互聯(lián)網(wǎng)即可按需獲取計算和存儲資源，可有效解決組學大數(shù)據(jù)對計算資源的彈性需求。MapReduce框架將任務的處理過程劃分成Map和Reduce兩個階段：Map階段將輸入數(shù)據(jù)切割成數(shù)據(jù)分塊，以鍵值對的形式分配到計算節(jié)點上的Map函數(shù)并行分析處理，Map函數(shù)的輸出同樣以鍵值對的形式保存在各自的計算節(jié)點上；Reduce階段負責將所有的中間結(jié)果

4、根據(jù)鍵值進行合并，然后生成最終結(jié)果。MapReduce框架簡化了分布式計算的編程模型。針對海量串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)帶來的計算復雜度問題，本文使用云計算技術(shù)解決鑒定新肽段、單氨基酸變異肽段以及外顯子跳躍剪接肽段等基于串聯(lián)質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)問題。本文采用串聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)結(jié)合蛋白質(zhì)基因組學的方法，構(gòu)建了全基因組六框翻譯氨基酸的序列數(shù)據(jù)庫、錯義突變的氨基酸序列數(shù)據(jù)庫以及外顯子跳躍剪接的氨基酸序列數(shù)據(jù)庫，使用基于 MapReduce框架的數(shù)據(jù)庫搜索算法加快

5、基于串聯(lián)質(zhì)譜的肽段鑒定過程，使用Target-Decoy搜索策略對肽段鑒定結(jié)果進行質(zhì)量控制。本文構(gòu)建了基于云計算技術(shù)的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)分析和呈現(xiàn)平臺 CAPER3。CAPER3使用 AWS和MapReduce框架實現(xiàn)了數(shù)據(jù)處理流程的可擴展性。CAPER3具有兩個主要組件，分別是遠程工作包（RWP，Remote Work Package）和本地工作包（LWP，Local Work Package）。RWP部署在AWS上，處理運行在云端的任務

6、。LWP是基于Java的圖形客戶端，具有數(shù)據(jù)傳輸、任務配置、進度監(jiān)控以及結(jié)果展示等功能。LWP使得用戶不需要專業(yè)知識即可在處理數(shù)據(jù)時獲得 AWS提供的彈性計算能力。CAPER3在鑒定新肽段、已知單氨基酸變異肽段、樣本特異的單氨基酸變異肽段、以及外顯子跳躍剪接肽段等蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)問題上，加快了數(shù)據(jù)處理速度，并且從蛋白質(zhì)層次上提供基因或者變異的證據(jù)，可為未來研究提供重要線索。CAERP3的源代碼可通過https://github.com/y

7、s-amms/CaperCloud獲取，使用說明詳見http://prodigy.bprc.ac.cn/caper3。
　　在數(shù)據(jù)分析技術(shù)研究方面，本文重點關(guān)注建立基于生物學網(wǎng)絡的多組學整合分析體系。單一組學數(shù)據(jù)的分析往往具有局限性。高通量測序技術(shù)產(chǎn)生了多平臺的組學數(shù)據(jù)，揭示了細胞中分子的靜態(tài)和動態(tài)信息，而細胞中不同分子之間相互通信形成了復雜的生物學網(wǎng)絡?？紤]不同組學數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)，有利于對候選疾病基因進行篩選和排序。驅(qū)動基因鑒定

8、問題是生物信息學中一個重要的研究領(lǐng)域。本文首先搜集整理了最新的癌癥相關(guān)突變數(shù)據(jù)集，使用特征分析發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)突變與中性突變在基于PAM250和基于香農(nóng)信息熵的序列特征上存在顯著差異。在生物學網(wǎng)絡層次，本文提出一種通路算法用于解決驅(qū)動基因鑒定問題。基于通路的算法假設(shè)通路上游的驅(qū)動基因經(jīng)信號轉(zhuǎn)導過程導致下游轉(zhuǎn)錄因子過表達，轉(zhuǎn)錄因子過表達導致其靶基因顯著過表達，進而引發(fā)癌癥；而基于蛋白質(zhì)功能關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡（PFIN，Protein functiona

9、l interaction network）的算法假設(shè)癌癥驅(qū)動基因的網(wǎng)絡鄰居存在更多差異表達基因。本文研發(fā)了基于生物學網(wǎng)絡的癌癥驅(qū)動基因鑒定工具 Bionexr。Bionexr是一個 R包，由四個功能模塊組成，分別是“數(shù)據(jù)下載與解析”、“基因分析”、“網(wǎng)絡分析”和“可視化”。為了方便獲取 TCGA數(shù)據(jù)，“數(shù)據(jù)下載與解析”模塊提供TCGA level-3基因體系突變數(shù)據(jù)和基因表達數(shù)據(jù)的下載，查看下載進度和斷點續(xù)傳功能。對于基因體系突變數(shù)據(jù)

10、，“基因分析”模塊計算突變對基因功能的影響。對于基因表達數(shù)據(jù)，“基因分析”模塊計算基因在腫瘤樣本和正常樣本中的表達倍數(shù)變化?！熬W(wǎng)絡分析”模塊集成了基于KEGG通路和基于PFIN的分析算法。對于基于KEGG通路分析流程的鑒定結(jié)果，“可視化”模塊以具有三級層次（分別是突變基因、轉(zhuǎn)錄因子和靶基因）的有向圖呈現(xiàn)；對于基于 PFIN分析流程的鑒定結(jié)果，“可視化”模塊以無向圖呈現(xiàn)。四個模塊既相互獨立，又可以串聯(lián)在一起，構(gòu)成鑒定癌癥驅(qū)動基因的數(shù)據(jù)分析

11、流程?！盎蚍治觥焙汀熬W(wǎng)絡分析”組成的分析流程使得 Bionexr在鑒定癌癥驅(qū)動基因時既考察核酸層次的信息，又考察生物學網(wǎng)絡層次的信息。使用Bionexr對TCGA中的多種癌癥，如頭和頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、腎癌和子宮內(nèi)膜癌，進行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了潛在的癌癥驅(qū)動基因或通路，分析結(jié)果提供豐富的信息。Bionexr的源代碼及使用說明可通過https://github.com/ys-amms/bionexr獲取。
　　組學大數(shù)據(jù)的知識挖掘