1、兩親性高分子材料已經廣泛用于各種藥物的傳送，常見的有泊洛沙姆、聚氧乙烯和聚氧丙烯三嵌段聚合物及其衍生物。其形成的納米粒不僅粒徑小，近球形，而且納米核具有良好的脂溶性，有利于難溶性藥物的裝載。此外研究表明這些材料所形成的納米制劑可以有效的從網狀內皮系統(tǒng)逃逸，呈現(xiàn)較高的血液循環(huán)時間。
　　聚己內酯(PCL)是FDA批準的半結晶、疏水和可生物降解的酯基聚合物;由于其具有良好的藥物滲透性、生物相容性、低毒性和生物可降解性，常被用作為生物材

2、料或藥物控釋基質。聚乙二醇(PEG)也是FDA批準的親水的非離子聚合物，常用于和疏水材料結合。聚乙二醇-聚己內酯(MPEG-PCL)作為納米載體，進入體內后，在單甲基聚乙二醇(MPEG)鏈的作用下能有效提升共聚物疏水部分的空間位阻，降低血漿蛋白的攝取、逃避網狀內皮系統(tǒng)(RES)吞噬，從而提高其在體內的循環(huán)時間，提高生物利用度。
　　黑胡椒包含各種活性化學成分如生物堿、萜類、黃酮類、類固醇等，且均具有良好的生物活性。胡椒堿(pipe

3、rine)黑胡椒中最主要的生物堿活性物質;其在有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇中均有較好的溶解度，但是水溶性較差;口服給藥后，在胃腸道環(huán)境和首過效應的作用下，大部分藥物被代謝失活，導致生物利用度較低。本課題采用納米材料通過乳化溶劑揮發(fā)法對胡椒堿藥物進行包裹，圍繞制劑的制備、表征、體外釋放、大鼠藥動學和小鼠組織分布展開研究和討論。
　　第一部分綜述
　　綜述可以分為三部分;第一部分圍繞生物可降解高分子材料的分類、結構特點和研

4、究熱點進行展開;第二部分圍繞納米遞藥系統(tǒng)的分類、影響因素、釋放藥物機理和遞藥優(yōu)勢進行展開;第三部分圍繞胡椒堿的化學結構、理化性質和藥理作用進行展開。
　　第二部分胡椒堿MPEG-PCL納米粒的制備
　　本節(jié)通過開環(huán)聚合法合成MPEG-PCL兩親性高分子材料;采用1H核磁共振(1H NMR)和凝膠滲透色譜(GPC)儀對MPEG-PCL進行分子量測定:1H核磁共振結果表明所制備的二嵌段高分子材料Mn分子量為16000 g/mol

5、;凝膠色譜結果顯示，MPEG-PCL呈現(xiàn)單峰且多分散系數(PDI)較窄。以粒徑為考察指標，通過對載體濃度、表面活性劑濃度和油水相之比進行篩選，得到粒徑在10-100 nm的最優(yōu)處空白處方;在此基礎上以載藥量和包封率為指標考察最佳投藥量比。通過單因素考察影響MPEG-PCL納米粒粒徑大小的幾個關鍵制備條件，確定了負載胡椒堿MPEG-PCL納米粒(PIP/NPs)最優(yōu)制備條件:共聚物濃度為25 mg/mL，表面活性劑濃度為0.8％，油水相比

6、率為1∶10，投藥量為4 mg。按照單因素考察優(yōu)化的制備的納米粒，粒徑都在85 nm左右，且包封率在90％左右，載藥量接近12％。
　　第三部分胡椒堿MPEG-PCL納米粒體外性能表征
　　本文采用X-射線衍射法(X-ray)、粒徑測定儀、紅外光譜儀(FT-IR)對納米粒制劑進行外部形態(tài)、粒徑大小以及晶型考察;考察制劑在體外的穩(wěn)定性;采用動態(tài)透析法考察藥物在體外介質中的累計釋放度;選用4個體外釋放數學模型對藥物體外釋放進行擬

7、合。結果表明:采用溶劑揮發(fā)法制備的PIP/NPs粒徑在85 nm左右，PDI較小，在體外具有較好的穩(wěn)定性。FT-IR圖譜分析表明，藥物和納米材料之間并沒有發(fā)生化學變化，僅僅是物理包裹;X-ray數據結果表明，被PCL所包裹的藥物主要以無定形或分子狀態(tài)存;體外增容實驗數據表明，藥物在PBS(pH7.4;0.01M)中的溶解度顯著提高，幾乎是原料藥的6倍。與原料藥釋放曲線相比，PIP/NPs呈現(xiàn)兩相釋藥行為:初12小時內釋放達到50％，主要

8、是有部分藥物吸附在納米粒表面導致藥物釋放較快;12小時后，藥物釋放較慢，直到72小時才釋放不到40％，主要是藥物的釋放速度受到骨架材料的影響。采用較常見的數學模型對藥物體外釋放進行模擬，結果表明藥物的釋放與Fickian擴散和骨架溶出二者有關。
　　第四部分胡椒堿MPEG-PCL納米粒大鼠體內藥動學研究
　　建立HPLC-UV色譜分析方法測定大鼠血漿中胡椒堿含量的分析方法。原料藥組和PIP/NPs組按45 mg/kg劑量大鼠

9、口服給藥后，實驗數據表明:胡椒堿原料0-2 h血藥濃度不斷上升，到2h時達到最大血藥濃度787.16±19.93 ng/mL;之后，血藥濃度迅速下降，到24 h時，原料藥組體內平均血藥濃度不到92 ng/mL;數據表明胡椒堿原料藥大鼠口服吸收之后在體內微環(huán)境影響下代謝較快。PIP/NPs制劑大鼠口服給藥2h時達到最大血藥濃度1548.96±108.8 ng/ml，約為原料藥最大血藥濃度的兩倍;隨后，大鼠體內血藥濃度開始下降，相對原料藥組

10、下降較緩慢，且24 h時大鼠體內平均血藥濃度接近400 ng/ml，約為該時間點原料藥組大鼠體內血藥濃度的4倍;此外，藥動學數據顯示PIP/NPs體內平均滯留時間(MRT)延遲到16.86±0.42 h;半衰期(t1/2)從5.99士0.07h，延長到12.06±0.65h;藥時曲線下面積(AUC0-∞)提高到28682.75±1159.41 hng/mL; PIP/NPs制劑相對生物利用度(F)為300％。體內相關性研究證實:體內吸收

11、(FRA)和體外溶出(FRD)之間表現(xiàn)了良好的相關性，線性相關FRA=1.42FRD-0.07，R2=0.995。
　　第五部分胡椒堿MPEG-PCL納米粒小鼠組織分布研究
　　本文采用昆明小鼠在藥物吸收相、分布相合消除相各取一個點:分別是1h、2h和6h，口服藥后，選擇心、肝、脾、肺、腎和腦組織，測定藥物在各組織或器官中的濃度，依據濃度大學判斷藥物在各組織中的蓄積程度順序，從而對制劑進行科學合理的組織分布學評價;結果表明:

12、實驗組在肝臟中的藥物濃度(43998ng/mL)明顯高于其它組織，表明納米制劑在肝臟中蓄積較多;實驗組在腦組織的藥物濃度明顯高于對照組，表明PIP/NPs制劑能有效穿過血腦屏障。而對照組在各組織中的最大濃度分別:肝286.72±39.58 ng/ml，腎275.58±28.45 ng/mL，心244.74±32.87 ng/mL，腦174.13±33.34 ng/mL，肺172.56±53.14 ng/mL，脾81.18±11.29 n