1、背景：
　　癲癇是當(dāng)今世界上最盛行的慢性神經(jīng)功能障礙之一，在1000個兒童中就有3.5-6.5個兒童患有癲癇，并且在同樣數(shù)目的老年人中就有10.8個老年人深受癲癇發(fā)作之苦。由于其發(fā)病年齡跨度之大——從嬰兒到成人，癲癇有多種多樣的臨床表型，比如嬰兒痙攣、兒童失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇等。在過去二十年中，研究者們已付出巨大努力致力于癲癇遺傳易感性的研究，大量的基因和突變也因此而被發(fā)現(xiàn)與該疾病相關(guān)。尤其是在過去兩年里，隨著高通量測序

2、在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域里的廣泛應(yīng)用，癲癇致病基因的查找已取得巨大成功。然而，與其他針對具體疾病而構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫相比，如自閉癥領(lǐng)域里的AutismKB和注意力不集中癥領(lǐng)域里的ADHDgene，癲癇領(lǐng)域里整合并分析了各文獻(xiàn)中與癲癇相關(guān)遺傳數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫仍處于起步階段。
　　目的：
　　1.全面收集與癲癇各臨床表型相關(guān)的基因和突變，并詳細(xì)地注釋這些信息。
　　2.構(gòu)建一個綜合的數(shù)據(jù)庫，該庫在整合上述信息的前提下，進(jìn)一步分析收集而來的數(shù)

3、據(jù)，研究癲癇相關(guān)基因的生物學(xué)功能，以及癲癇與自閉癥譜系障礙、智力缺陷、精神分裂癥、注意力缺陷/多動障礙等四類疾病的共患病現(xiàn)象。
　　3.構(gòu)建基因-疾病網(wǎng)絡(luò)圖，展現(xiàn)基因（或疾病）間共同相關(guān)聯(lián)的疾?。ɑ蚧颍瑤椭芯空邆兝斫獍d癇復(fù)雜的臨床表型和遺傳模式。
　　方法：
　　1.根據(jù)關(guān)鍵字搜索從PubMed中搜集癲癇遺傳學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)，并從中收集基因名、突變信息、臨床表型等遺傳數(shù)據(jù)，以及發(fā)病年齡、性別、種族等臨床信息。
　

4、　2.采用Perl腳本把從文獻(xiàn)中收集而來的突變數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)成ANNOVAR要求的格式，尤其是將突變在編碼區(qū)上的坐標(biāo)（如NM_012469，c.2185C＞T）轉(zhuǎn)化為在基因組上的坐標(biāo)（如chr20:62658491）。
　　3.采用ANNOVAR注釋所有癲癇相關(guān)突變，注釋信息包括突變在對應(yīng)基因上的區(qū)間、突變效應(yīng)、在千人基因組中的頻率、是否存在于dbSNP數(shù)據(jù)庫等。
　　4.采用WebGestalt注釋所有癲癇相關(guān)基因所富集的GO、通

5、路、蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)等，根據(jù)從BrainSpan下載的人腦表達(dá)數(shù)據(jù)注釋所有癲癇相關(guān)基因的腦表達(dá)水平，并根據(jù)從NCBI下載的人類基因信息注釋所有癲癇相關(guān)基因的基本信息。
　　5.優(yōu)化癲癇相關(guān)基因，并將優(yōu)化所得的高可信度基因進(jìn)行共表達(dá)、表型富集等功能分析。
　　6.分別從AutismKB、HGMD、SZGR和ADHDgene等四個疾病數(shù)據(jù)庫收集與自閉癥譜系障礙、智力缺陷、精神分裂癥和注意力不集中癥相關(guān)的基因，再與癲癇相關(guān)基因進(jìn)行

6、比較分析以便找出共有的基因，并基于以上共有的基因進(jìn)行表型富集、通路富集等重疊分析。
　　7.基于SVG開發(fā)基因-基因網(wǎng)絡(luò)圖，疾病-疾病網(wǎng)絡(luò)圖以及基因-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。
　　8.基于MySQL+PHP構(gòu)建EpilepsyGene數(shù)據(jù)庫存儲以上信息，并基于HTML+CSS+Javascript開發(fā)一個支持多樣化瀏覽、查詢數(shù)據(jù)的直觀的網(wǎng)頁界面。
　　結(jié)果：
　　1.共從818篇文獻(xiàn)中收集499個基因、3931個突變、331

7、種臨床表型等。
　　2.已構(gòu)建一個綜合的遺傳數(shù)據(jù)庫——EpilepsyGene（http://61.152.91.49/EpilepsyGene），整合并注釋了癲癇領(lǐng)域日益增長的遺傳數(shù)據(jù)，可向研究者們?nèi)娴卣宫F(xiàn)癲癇研究的前沿。也已搭建一個直觀的網(wǎng)頁界面以支持多樣化的查詢、瀏覽，進(jìn)而獲取感興趣的數(shù)據(jù)。
　　3.基因優(yōu)化共得154個高可信度基因。經(jīng)共表達(dá)分析這154個基因被分為藍(lán)色、綠色、棕色、灰色等四個共表達(dá)模塊。通過進(jìn)一步的

8、功能分析發(fā)現(xiàn)綠色模塊的基因富集于離子轉(zhuǎn)運這一功能，并且該類基因的腦表達(dá)水平從懷孕后8周開始呈現(xiàn)遞增狀態(tài)。
　　4.EpilepsyGene數(shù)據(jù)庫中有65個癲癇相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)是與MR共有的（以下簡稱MR-EP基因），18個與ADHD共有的（以下簡稱ADHD-EP基因），67個與SCZ共有的（以下簡稱SCZ-EP基因），146個與ASD共有的（以下簡稱ASD-EP基因）。經(jīng)進(jìn)一步的富集分析發(fā)現(xiàn)，MR-EP基因和ASD-EP基因共有的癲

9、癇臨床表型數(shù)目最高，達(dá)86種之多。這或許能解釋為什么同時患有自閉癥和智力缺陷的人患癲癇的概率那么高。此外，還發(fā)現(xiàn)四類共有基因都富集于‘神經(jīng)活性的配體-受體相互作用’這一通路，且該通路在ADHD-EP基因、ASD-EP基因和SCZ-EP基因等所富集的通路中都排在第一位。由此表明，或許正是由于參與此通路的基因發(fā)生了突變，才導(dǎo)致了癲癇與其他三類神經(jīng)精神類疾病的共患病現(xiàn)象。
　　結(jié)論：
　　EpilepsyGene是一個全面綜合有序

10、的資源，整合并注釋了從818篇文獻(xiàn)中收集而來的499個癲癇相關(guān)基因、3931個癲癇相關(guān)突變、331種臨床表型以及相關(guān)的臨床信息。此外，EpilepsyGene也是癲癇領(lǐng)域第一個探索癲癇與其他神經(jīng)精神類疾病共患病現(xiàn)象的數(shù)據(jù)庫。與ASD、MR、SCZ和ADHD共有的基因在EpilepsyGene數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁中也被分開展示。同時，基因-疾病網(wǎng)絡(luò)圖的開發(fā)使得展示兩個基因（或疾?。╅g的關(guān)聯(lián)成為可能，從而便于分析癲癇復(fù)雜的臨床表型和遺傳模式?？偠灾?/p>