1、糖尿病逐漸成為當今全球性問題，它不僅嚴重影響患者的生活質量，同時還帶來巨大的社會負擔。維格列汀是一種有效的Ⅱ型糖尿病治療藥物，2008年經歐盟批準上市，單獨使用或者聯(lián)合用藥用于傳統(tǒng)降糖藥物無效的Ⅱ型糖尿病的治療。維格列汀能競爭、可逆、選擇性的抑制二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ），臨床實踐證明其降糖作用明顯，不引起低血糖反應、不增加體重，其他不良反應也小，應用廣泛。
　　 DPP-Ⅳ抑制劑是目前研究的熱點，因此維格列汀的結構修飾有一定

2、的實用價值。根據(jù)山東大學徐文芳教授課題組合成的硫辛酰維格列汀的成功經驗，通過取代維格列汀仲氮上的氫，得到一系列衍生物，體外活性篩選，測定IC50，并以維格列汀作為對照，進一步證實這些衍生物是否具有藥物開發(fā)的價值。本實驗通過對藥學院藥化實驗室改造的活性維格列汀衍生物（YHX-11）進行藥代動力學和組織分布研究，從而考察化合物的藥理性質，為新藥的研發(fā)提供藥理學參考。
　　 第一部分:
　　 目的:建立了YHX-11在小鼠血漿

3、中含量測定的方法，并進行方法學的驗證。方法:色譜柱:美國Agilent C-18柱(250mm×4.5mm，5μm);保護柱:Agilent C18保護柱(40mm×3.0 mm，5μm);流動相:CH3OH∶KH2PO4(10mmol/L)=65∶35;流速:1.0mL/min;檢測波長:276nm;柱溫:25℃;進樣量:20μL。結果:采用上述高效液相色譜法（HPLC）對血漿生物樣品中的YHX-11進行含量測定，藥物峰形良好，線性范

4、圍為37.5 ng/mL～6000.0ng/mL，相關系數(shù)r為0.9998;低、中、高三個濃度的提取回收率為90.51％～93.64％，RSD分別為7.78％、6.37％、7.14％;低、中、高三個濃度的方法回收率為97.96％～102.27％，RSD分別為6.29％、5.30％、5.98％;低、中、高三個濃度的日內精密度RSD≤11.11％，日間精密度RSD≤13.18％。結論:該方法用于YHX-11的含量測定準確性高、靈敏度好、重復

5、性好，能夠準確測定YHX-11在小鼠血漿中的藥物含量，適用于YHX-11在小鼠體內藥代動力學研究。
　　 第二部分:
　　 目的:建立HPLC法測定小鼠組織中YHX-11的含量，并考察YHX-11在小鼠體內的組織分布。方法:以昆明小鼠為研究對象，雌雄各半，采用隨機分組的方式，將18只小鼠隨機分成6組，每組3只，每組隨機分為分布相組、平衡相組和消除相組，按30mg/kg灌胃給藥，分別在15、30、90min3個時間點將小鼠

6、斷頭處死，于相應部位切取各組織，測定組織中藥物含量。結果:采用上述條件對組織樣品進行測定，各生物樣品中YHX-11峰形良好，組織樣品中YHX-11的線性范圍為37.5 ng/mL～6000.0ng/mL，r≥0.9995。組織中YHX-11的提取回收率為84.72％～95.64％，方法學回收率為97.53％～103.43％，日內精密度RSD≤11.76％，日間精密度RSD≤14.93％，組織中YHX-11的最低定量限為37.5ng/mL