1、目的: 慢性心力衰竭的治療是目前心臟科醫(yī)生面臨的棘手問(wèn)題。雖然近年來(lái)隨著ACE抑制劑、β受體阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的應(yīng)用，慢性心力衰竭的治療取得了重要的進(jìn)展，但很多心衰患者長(zhǎng)期治療效果欠佳，臨床癥狀如氣短、乏力突出，死亡率依然很高。深入揭示慢性心力衰竭的病理生理機(jī)制，尋找新的治療藥物和方法是目前心血管疾病研究的熱點(diǎn)之一。不少研究顯示，心力衰竭時(shí)體內(nèi)血漿睪酮(雄激素的主要成份)水平明顯降低。何種原因引起了這樣的變化，是否與

2、過(guò)度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子有關(guān)?雄激素水平的下降對(duì)于心力衰竭的心臟功能和心力衰竭的進(jìn)展有何影響?這些問(wèn)題都尚未明確。為了探討雄激素與心力衰竭的關(guān)系，本文設(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)，目的是研究雄激素在擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭病理生理機(jī)制中的作用，其對(duì)心力衰竭心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，并進(jìn)一步探討其可能的機(jī)制。 研究方法: 1.74只雄性SD大鼠分為①正常對(duì)照組(Control)：n=12；②心力衰竭組(chronicheartfai

3、lure，CHF)：n=21；③睪丸切除+心力衰竭組(ORX+CHF)：n=21；④睪丸切除+心力衰竭+睪酮替代治療組(ORX+CHF+T)：n=20。 2.應(yīng)用腹腔注射阿霉素的方法制備擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭大鼠模型。 3.應(yīng)用超聲學(xué)方法研究在體大鼠心臟結(jié)構(gòu)及收縮、舒張功能的變化。 4.采用離體心肌張力記錄技術(shù)研究離體大鼠左室乳頭肌的收縮功能。 5.放射免疫法檢測(cè)大鼠血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素(睪酮、心房利鈉肽

4、)和炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α)、內(nèi)皮素-1水平。 6.應(yīng)用RT-PCR的方法檢測(cè)心肌腎上腺素β1受體和肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶mRNA的表達(dá)。 結(jié)果: 1.腹腔注射阿霉素(累積劑量15mg/kg)后，大鼠活動(dòng)、進(jìn)食減少，體重減輕，實(shí)驗(yàn)結(jié)束前超聲心動(dòng)圖示心室腔擴(kuò)大，室壁變薄，心臟收縮功能明顯下降。說(shuō)明阿霉素制備擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭大鼠模型是成功的。 2.超聲學(xué)在體心臟功能研究： (1).收

5、縮功能指標(biāo)：M型超聲心動(dòng)圖檢測(cè)Control、CHF、ORX+CHF及ORX+CHF+T組的左室短軸縮短率(FS％)分別為62.7±3.6％，53.9±4.5％，50.4±6.2％，58.1±5.1％。ORX+CHF組大鼠，血漿睪酮水平急劇降低伴隨左室功能的明顯下降，生理量睪酮(T)替代治療減小左室舒張末容積，部分逆轉(zhuǎn)了左室FS％值的明顯下降(ORX+CHF+T組vs.ORX+CHF組，58.1±5.1％vs.50.4±6.2％，P＜0

6、.05)。 (2).舒張功能指標(biāo)：運(yùn)用組織多普勒頻譜技術(shù)(TDI)和經(jīng)典的二尖瓣血流頻譜記錄檢測(cè)各組大鼠心臟的舒張功能。Control、CHF、ORX+CHF及ORX+CHF+T組的二尖瓣環(huán)組織多普勒頻譜舒張?jiān)缙诜逯邓俣?左房收縮期峰值速度(Ve/Va)分別為2.30±0.83，1.41±0.39，1.56±0.46和1.33±0.56。心衰大鼠較正常對(duì)照組Ve/Va均明顯下降，但ORX+CHF與ORX+CHF+T組相比并沒(méi)有顯

7、著差異。(1.56±0.46vs.1.33±0.56，P=0.28) 3.離體乳頭肌收縮功能研究：大鼠離體乳頭肌的發(fā)展張力(DT)及張力上升最大速率(+dT/dtmax)隨刺激頻率加快而明顯下降。在所有組中ORX+CHF組離體心肌的DT及+dT/dtmax下降最顯著；生理量T治療明顯改善了心衰心肌的此功能指標(biāo)，并改善了心衰心肌對(duì)腎上腺素能刺激(異丙腎上腺素ISO，1μmol/L)的反應(yīng)。 4.神經(jīng)內(nèi)分泌激素及炎性細(xì)胞因子

8、測(cè)定： (1).CHF組大鼠血漿T濃度明顯低于正常對(duì)照組大鼠(175.5±86ng/dlvs.557.6±321ng/dl，P＜0.01)。在心力衰竭的大鼠(CHF和ORX+CHF+T組)，血漿T水平與左室FS％值呈正相關(guān)(R=0.54，P=0.007)。行多元相關(guān)分析，去除了腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響，血漿T水平與左室FS％值亦明顯相關(guān)(R=0.584，P=0.04)。(2).阿霉素所致擴(kuò)張型心肌病模型心力衰竭大鼠，

9、血漿心房利鈉肽(ANP)水平較正常降低，睪酮替代治療可部分對(duì)抗ANP的降低。慢性心力衰竭大鼠血漿TNF-α、內(nèi)皮素-1(ET-1)濃度明顯高于正常，相比ORX+CHF組睪酮替代治療顯著降低了血漿TNF-α水平(ORX+CHF+Tvs.ORX+CHF為0.86±0.27ng/mlvs.1.28±0.26ng/ml，P＜0.05)，而對(duì)ET-1的影響不明顯。 5.RT-PCR檢測(cè)mRNA的表達(dá)：睪丸切除的慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞β1

10、受體、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶mRNA表達(dá)明顯下降，而生理量T替代治療可阻滯β1受體、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶mRNA的下調(diào)。 結(jié)論: 在阿霉素所致擴(kuò)張型心肌病模型心力衰竭雄性大鼠，睪丸切除引起的雄激素水平的下降進(jìn)一步惡化了心功能不全，生理量睪酮替代治療則可改善整體心臟及離體心肌的收縮功能，未見(jiàn)對(duì)左室舒張功能有明顯不利的影響。雄激素的心功能保護(hù)作用可能是通過(guò)其抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α，上調(diào)β1受體、肌漿網(wǎng)鈣泵mRNA的