胃轉流術治療2型糖尿病的臨床療效及其機制研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、背景與目的:
  隨著中國經濟的快速增長,人們的平均壽命隨之延長,生活方式也發(fā)生顯著的改變,糖尿病這種與年齡相關的內分泌代謝疾病的患病率正在呈現(xiàn)加速上升趨勢。據統(tǒng)計,中國在過去20年糖尿病患病率上升了4倍,糖尿病患者達9240萬,其中93.7%為2型糖尿病。糖尿病的慢性并發(fā)癥可累及全身多個器官,如糖尿病腎病、糖尿病眼底病、糖尿微血管病變等,使致殘致死率升高。可見,糖尿病危害巨大,不僅嚴重影響患者的生活質量,而且給個人和家庭帶來沉重

2、的經濟負擔,還會造成社會醫(yī)療資源的巨大消耗。因此,針對糖尿病的防治研究具有極為重要的意義。
  長期以來,2型糖尿病的治療以控制飲食和使用藥物為主,但是其治療效果僅在于降低血糖,無法從根本上消除2型糖尿病的病因和防止并發(fā)癥的發(fā)生,因此傳統(tǒng)的治療效果一直不盡人意。近年來,逐漸開展的外科手術給2型糖尿病的治療帶來了新的機遇。早在1965年Mason等發(fā)現(xiàn),合并有2型糖尿病的肥胖癥患者接受減重手術后在體重還沒開始下降時血糖即開始顯著下降

3、,該研究結果表明,減重手術(包括胃轉流術)具有治療2型糖尿病的效果。其后,這一臨床效果得到了大多數研究者的認可和接受。目前國內外在諸多治療2型糖尿病的減重手術方式中以胃轉流術的應用最為廣泛。胃轉流術不但使胃容積縮小,而且食物不再流經遠端胃、十二指腸和空腸上段。2010年在羅馬召開的“全球糖尿病手術高級共識會議”上,與會專家一致認為,對于傳統(tǒng)的藥物治療不能有效控制的2型糖尿病患者可選擇胃腸道手術(如,胃轉流術)。但是該專家共識的標準適用于

4、體質量指數(BMI)≥35kg/m2的2型糖尿病患者。而在我國絕大多數患者平均BMI在25kg/m2左右,這部分非肥胖2型糖尿病患者是否適合于胃轉流術?是否還有其它重要因素影響著2型糖尿病的治療效果?目前尚缺乏充分的資料來回答上述問題。另外,胃轉流術治療糖尿病的確切機制并未完全明確,因此限制了該術式在臨床的推廣應用。業(yè)已證明,胰島素抵抗是2型糖尿病患者發(fā)病的重要因素。其中肝臟胰島素抵抗在機體胰島素抵抗中占據主導地位,是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展

5、的驅動力。目前已發(fā)現(xiàn),胃轉流術后胰島素抵抗的顯著下降是2型糖尿病患者病情緩解的重要原因,那么胃轉流術后能否改善肝臟胰島素抵抗狀態(tài)?對肝臟胰島素信號通路有何影響?以及由此引起的肝臟糖脂代謝有何變化規(guī)律?上述問題尚缺乏深入的研究。
  針對以上問題,本研究擬觀察胃轉流術對非肥胖2型糖尿病患者的臨床療效,并進一步分析影響療效的相關因素。在此基礎上,以Goto-Kakizaki(GK)大鼠為實驗對象,探討胃轉流術后2型糖尿病緩解的可能機制

6、。
  方法:
  1、對成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心2009年3月至2011年3月實施的胃轉流術患者進行為期1年的動態(tài)隨訪,并對上述患者的臨床資料進行回顧性分析。隨訪指標包括動態(tài)測定口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),胰島素釋放試驗和C-肽鏈釋放試驗和糖化血紅蛋白(HbA1c),監(jiān)測胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和BMI。
  2、采用GK自發(fā)性2型糖尿病大鼠建立胃轉流術動物模型,隨機分為胃轉流術組(GBP組)和假手術對

7、照組(CON組),每組分配大鼠20只。GBP組于胃竇部上方約3cm縫合封閉胃殘端,在Treitz韌帶遠端5cm橫斷空腸。遠端腸袢采用6-0滌綸線行胃空腸吻合,距吻合口10cm處空腸與近端腸袢作腸腸側側吻合。CON組則于Treitz韌帶遠端5cm橫斷空腸,原位行空腸對空腸端端吻合。術后定期檢測血糖和血脂,并于術后4周處死動物,獲取肝臟標本,分別液氮凍存和固定,以備行相關檢測。
  3、采用血糖儀檢測血糖;采用全自動生化分析儀測定甘油

8、三酯(TG);采用ELISA(雙抗體夾心法)測定游離脂肪酸(FFA);采用Westernblot技術檢測肝臟組織中胰島素信號通路中關鍵分子,胰島素受體底物(IRS)-2、Akt及phospho-Akt蛋白表達變化,采用Real-timePCR技術檢測肝臟組織中糖異生關鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)基因表達變化。
  結果:
  1、2型糖尿病患者胃轉流術后的一般情況
  

9、99例患者中,79例患者停用全部降糖藥物達到完全緩解標準(占79.8%),9例不能完全擺脫降糖藥,但藥物用量較手術前至少減少約50%(占9.1%),11例患者無效(11.1%)。術后1年BW、FPG、2h-PG、HbA1c、BMI和HOMA-IR值呈顯著下降趨勢。
  2、2型糖尿病患者胃轉流術前相關各指標間單因素方差分析
  完全緩解組的平均病程(4.3±3.8年)較其他兩組(6.6±3.9和7.6±3.8年;P<0.05

10、)短。體重、BMI在完全緩解組與其它兩組之間呈顯著性差異(P<0.05或0.01);矯正性別、年齡、體重及BMI后,各時相點C肽、OGTT30min血糖、OGTT1小時血糖、OGTT30min胰島素和OGTT1小時胰島素在完全緩解組與其它兩組之間呈顯著性差異(P<0.05或0.01);同樣地,C肽AUC和峰值水平在完全緩解組與其它兩組之間也呈顯著性差異(P<0.05或0.01)。
  3、2型糖尿病患者胃轉流術前相關各指標多變量分

11、析
  病史、BMI、空腹C肽以及餐后1小時胰島素為2型糖尿病胃轉流術后緩解的獨立預測指標。即病史越短、BMI越大、空腹C肽以及餐后1小時胰島素水平越高者越可能獲得滿意的療效。
  4、GK大鼠胃轉流術后血糖變化
  胃轉流術后GK大鼠空腹及OGTT2h血糖均呈顯著下降趨勢。胃轉流術后第2、4周空腹血糖值較術前顯著下降(P<0.05),胃轉流術后第4周OGTT2h血糖也較術前顯著降低(P<0.05);同時相點兩組比較,

12、胃轉流術后2、4周兩組大鼠血糖變化均顯著低于假手術對照組(P<0.05);
  5、GK大鼠胃轉流術后游離脂肪酸和甘油三酯變化
  胃轉流術組大鼠胃轉流術后4周血清中FFA的水平較術前明顯降低(P<0.05);同時相點兩組間比較,胃轉流術組術后4周血清FFA水平顯著低于假手術對照組(P<0.05);假手術對照組術前及術后4周均無顯著變化(P>0.05)。胃轉流術組大鼠術后4周血清TG的水平較術前顯著降低(P<0.05);同時

13、相點兩組比較,胃轉流術組術后4周TG水平顯著低于假手術對照組(P<0.05),而假手術對照組術前及術后4周無顯著變化(P>0.05),且假手術對照組術后4周TG變化幅度較大。
  6、GK大鼠胃轉流術后肝組織糖原染色結果
  與對照組相比,胃轉流術組術后4周肝細胞糖原顆粒含量明顯增多,肝糖原顆粒含量豐富,染色較深;肝糖原定量統(tǒng)計分析結果表明,胃轉流術組術后4周,肝糖原面積百分比比糖尿病假手術對照組明顯升高,結果有顯著性差異(

14、P<0.01)。
  7、GK大鼠胃轉流術后肝組織脂質沉積情況
  肝臟組織病例切片油紅O染色結果,假手術對照組術后4周,脂質沉積染色區(qū)域較多,且面積較大。胃轉流術組術后4周,脂質沉積較假手術對照組明顯好轉,染色區(qū)域較少,且面積亦較小。定量分析提示,胃轉流術組術后4周肝臟組織切片內脂質沉積現(xiàn)象明顯比相應假手術對照組顯著改善(P<0.05)。
  8、GK大鼠胃轉流術后肝臟胰島素信號通路關鍵蛋白表達變化
  胃轉流

15、術組IRS-2蛋白的表達比假手術對照組IRS-2蛋白的表達明顯降低(P<0.05);胃轉流術組中p-Akt的含量比假手術對照組p-Akt的含量明顯升高(P<0.05);但是GBP組中總Akt蛋白的含量和CON組總Akt的含量相比,無明顯升高(P>0.05)。
  9、GK大鼠胃轉流術后肝臟糖異生關鍵酶基因表達變化
  假手術對照組肝臟組織PEPCK基因及G-6-Pase基因表達顯著高于胃轉流術組(P<0.05)。即,胃轉流術

16、后PEPCK基因及G-6-Pase基因表達下降。
  結論:
  1、胃轉流術治療2型糖尿病效果顯著,即便是對我國BMI>25kg/m2的非肥胖2型糖尿病人群,胃轉流術仍然可能取得令人滿意的療效。
  2、病史短、BMI大、空腹C肽以及餐后1小時胰島素水平較高者可能獲得滿意的療效。
  3、胃轉流術除能有效的緩解糖尿病以外,還可以降低FFA,并因此改善肝臟胰島素信號的傳導,緩解肝臟胰島素抵抗。腸道解剖位置改變引起

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