1、髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞MDSCs(Myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)是一類具有負(fù)向免疫調(diào)控功能的異質(zhì)性細(xì)胞群體,由處于早期分化階段的髓系細(xì)胞組成,在小鼠中MDSCs的表型為Gr-1+CD11b+。在腫瘤、慢性感染、創(chuàng)傷和應(yīng)激等多種病理狀態(tài)下,此群細(xì)胞在骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、外周血以及疾病發(fā)生部位聚積。
　　 在動(dòng)物腫瘤模型和腫瘤患者體內(nèi),MDSCs在以上部位的大量聚積主要是由于腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)增

2、殖過(guò)程中分泌的眾多細(xì)胞因子如粒單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL-6)等誘導(dǎo)。研究表明,MDSCs可通過(guò)分泌精氨酸酶(Arginase1)、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶2(iNOS2)以及分泌抑制性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等多種途徑抑制T淋巴細(xì)胞正常功能的發(fā)揮從而展示強(qiáng)大的免疫抑制作用,尤其是抑制CD8+T細(xì)胞的功能,這種免疫抑制作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別及殺傷。同時(shí)

3、,浸潤(rùn)于腫瘤組織部位的MDSCs還能夠通過(guò)釋放金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)和金屬基質(zhì)蛋白酶-13(MMP-13)促進(jìn)腫瘤血管的生成以及腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,從而更加有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
　　 環(huán)磷酰胺(CTX)作為一種烷基化藥物能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞,已被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的化療?？墒?研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)環(huán)磷酰胺化療的腫瘤患者中,骨髓,脾臟和外周血的MDSCs細(xì)胞的比例與未接受化療的腫瘤患者相比反而更高,此種情況也見(jiàn)于環(huán)磷酰胺化

4、療的腫瘤小鼠模型中。這種環(huán)磷酰胺化療引起MDSCs比例增高效應(yīng)顯然不利于環(huán)磷酰胺的抗腫瘤作用。
　　 免疫細(xì)胞之間可通過(guò)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)宿主整體的免疫應(yīng)答,我們推測(cè)CTX化療后MDSCs比例的升高可能是T細(xì)胞促進(jìn)的。為了解CTX化療后引起MDSCs比例升高的原因和機(jī)制,我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比了環(huán)磷酰胺化療的腫瘤小鼠(4T1轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺癌模型)和未經(jīng)化療的腫瘤小鼠的免疫微環(huán)境的差異,發(fā)現(xiàn)在環(huán)磷酰胺化療后早期MDSCs比例尚未明顯上升之前

5、,CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞經(jīng)歷了明顯的擴(kuò)增并產(chǎn)生大量γ-干擾素(IFN-γ,),體內(nèi)IFNI-γ的濃度明顯增高。而在缺乏T細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)做了同樣的實(shí)驗(yàn),荷瘤后進(jìn)行CTX化療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),接受化療的荷瘤裸鼠的骨髓、脾臟和外周血中MDSCs的比例與未接受化療的腫瘤裸鼠相比并未出現(xiàn)明顯上升。接下來(lái)的T細(xì)胞與MDSCs的體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)以及單抗阻斷等實(shí)驗(yàn)也證實(shí),T細(xì)胞能夠促進(jìn)MDSCs的存活與增殖,并且這種促進(jìn)作用主要由T細(xì)胞分泌的IFN-γ