1、目的:以2型糖尿病小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，觀察小鼠肺組織病理改變以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9的表達(dá)變化，評(píng)價(jià)氟非尼酮(AKF-PD)、氯沙坦(LOS)對(duì)糖尿病肺纖維化的治療作用，并比較兩種藥物的作用效果及探索可能的作用機(jī)制。
　　方法:全雄性db/db小鼠分別隨機(jī)分為六組，每組6只:5周模型組、5周AKF-PD治療組、5周LOS治療組、12周模型組、12周AKF-PD治療組、12周LOS治療組;db/m小鼠6只作為正常對(duì)照組。db/db小鼠

2、分別于5、12周齡開始每天1次灌胃給藥，直至小鼠24周齡。AKF-PD給藥劑量為每日500mg/kg; LOS給藥劑量為每日20mg/kg。AKF-PD溶于羧甲基纖維素鈉溶液(CMCNa)，模型組和正常對(duì)照組予以等量CMCNa(6.7ml/kg)每天1次灌胃，直至小鼠24周齡。實(shí)驗(yàn)期間每隔2-4天稱量體重，實(shí)驗(yàn)干預(yù)前后小鼠尾靜脈采血測(cè)血糖。小鼠24周齡時(shí)全部處死，收集左肺行HE染色、Masson染色觀察肺組織病理改變，免疫組織化學(xué)方法檢

3、測(cè)肺組織MMP-2、9的表達(dá)。
　　結(jié)果:
　　1.實(shí)驗(yàn)干預(yù)前，糖尿病小鼠12周齡時(shí)體重、血糖與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);實(shí)驗(yàn)干預(yù)后糖尿病小鼠24周齡時(shí)體重、血糖明顯增加，與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　2.HE染色結(jié)果:正常對(duì)照組小鼠肺組織結(jié)構(gòu)清晰完整，肺泡分布均勻，肺間隔少量結(jié)締組織。模型組小鼠肺組織結(jié)構(gòu)紊亂，支氣管壁、肺泡壁和肺間隔不同程度的增厚，部分肺泡上皮細(xì)胞顯

4、示不清，可見較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。AKF-PD治療組以及LOS治療組小鼠肺組織的上述改變均有不同程度的減輕。
　　3.Masson染色結(jié)果:正常對(duì)照組小鼠肺間質(zhì)、血管周圍有少量膠原纖維。模型組小鼠肺間質(zhì)膠原沉積增多，高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);5周AKF-PD治療組和5周LOS治療組小鼠分別與5周模型組比較膠原沉積下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）;5周AKF-PD治療組小鼠比較5周LOS治療組膠原沉積減少，

5、差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);12周AKF-PD治療組小鼠比較12周模型組膠原沉積下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);5周AKF-PD治療組小鼠與12周AKF-PD治療組比較膠原沉積下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。
　　4.免疫組織化學(xué)結(jié)果:(1)MMP-2免疫組化:正常對(duì)照組小鼠肺組織中可見弱陽(yáng)性表達(dá)。模型組小鼠肺組織陽(yáng)性表達(dá)增多，與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。5周AKF-PD治療組和5周LO

6、S治療組小鼠分別與5周模型組比較MMP-2表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）;5周AKF-PD治療組小鼠肺組織MMP-2表達(dá)低于5周LOS治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);12周AKF-PD治療組小鼠與12周模型組比較MMP-2表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。(2)MMP-9免疫組化:正常對(duì)照組小鼠肺組織中可見弱陽(yáng)性表達(dá)。模型組小鼠肺組織陽(yáng)性表達(dá)增多，與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）。5周AK

7、F-PD治療組和5周LOS治療組小鼠分別與12周模型組比較MMP-9表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);12周AKF-PD治療組與12周模型組比較MMP-9表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　結(jié)論:
　　1.糖尿病小鼠肺組織出現(xiàn)間質(zhì)纖維化病變。
　　2.糖尿病小鼠肺組織中MMP-2、9異常表達(dá)可能參與了糖尿病肺纖維化病變過(guò)程。
　　3.氟非尼酮以及氯沙坦均可不同程度的減輕糖尿病小鼠肺纖維化，