1、腦缺血是致死致殘率很高的常見疾病,因此,深入研究腦缺血損傷及抗損傷機制,尋找安全有效的治療措施,已成為當前神經(jīng)藥理學研究的重要任務之一.興奮性氨基酸受體N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體在腦缺血損傷的病理過程中起重要作用.腦缺血引起NMDA受體的異常表達和激活,鈣離子大量內(nèi)流,后者進一步觸發(fā)神經(jīng)元損傷和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡.另一方面,炎癥細胞黏附分子,如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)也參與腦缺血損傷過程.腦缺血后,細胞黏附分子表達

2、上調(diào),誘導隨后的腦組織炎癥反應和神經(jīng)損傷.半胱氨酰白三烯(LTC<,4>,D<,4>,and E<,4>)受體拮抗劑ONO-1078{pranlukast,4-oxo-8-[p-(4-phenylbutyloxy)benzoyl-amono]-2-(tetrazd-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate}具有強大的抗炎和抗哮喘作用,用于哮喘的臨床治療.已有越來越多的證據(jù)表明,腦缺血損傷與半胱氨酰白三烯有關.在

3、沙土鼠全腦缺血和大鼠局灶性腦缺血模型中,半胱氨酰白三烯產(chǎn)物增加,5-脂氧酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑能抑制缺血引起的半胱氨酰白三烯產(chǎn)物增加和神經(jīng)損傷.這些發(fā)現(xiàn)提示ONO-1078在腦缺血中有潛在的治療作用.腦缺血動物模型主要有局灶性和全腦缺血兩大類.在腦缺血研究中,該實驗室已建立了大鼠和小鼠的局灶性腦缺血模型,并發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑ONO-1078對大鼠和小鼠的局灶性腦缺血具有保護作用.為了針對心臟意外、顱腦損傷、休克、缺氧等病理情況下

4、的全腦缺血損傷機制及其防治藥物的研究,該實驗首先建立了大鼠四血管結(jié)扎(4VO)全腦缺血模型;觀察了全腦缺血后腦組織損傷與興奮性氨基酸NMDA受體和黏附分子VCAM-1表達的變化特征及藥物的干預作用;發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑ONO-1078對大鼠全腦缺血具有保護作用.最后,我們應用NMDA腦損傷模型對ONO-1078的神經(jīng)保護作用機制進行了進一步的分析和探討.實驗采用臨床使用的新型腦缺血神經(jīng)保護劑依達拉奉(edaravone,MCI-186,