1、抑郁癥作為一種臨床多見的復雜的神經(jīng)精神疾病，其發(fā)病率逐年升高，嚴重危害患者及其家屬的身心健康，給整個社會帶來了巨大的負擔和經(jīng)濟損失。深入探討抑郁癥的內(nèi)在發(fā)病機制，闡明抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的病理過程，是一項十分艱巨卻又意義重大的任務。抑郁癥的病因和神經(jīng)生物學基礎至今尚未完全明了，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）作為始作俑者和主要受累者被認為是抑郁癥發(fā)病的最后共同通路，在抑郁癥的發(fā)病過程中占據(jù)重要地位。下丘腦室旁核的CRF神經(jīng)元是驅(qū)動HPA軸

2、活化的關鍵中樞因子，對于機體HPA軸活性的調(diào)節(jié)發(fā)揮至關重要的作用。臨床抑郁癥患者的下丘腦室旁核CRF 免疫陽性神經(jīng)元數(shù)目明顯增多、CRF 神經(jīng)元活性上調(diào)，HPA軸的基礎活性異常升高并且HPA軸的正常負反饋抑制失調(diào)。下丘腦室旁核CRF 神經(jīng)元活性和CRF的表達受到來自多方面、多水平、多因素的復雜而又精細的調(diào)控，多種配體及其受體的相互作用牽涉其中。
　　 我們實驗室的近期研究發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體、性激素受體和糖皮質(zhì)激素

3、受體等多對調(diào)控下丘腦CRF表達的受體對體系的失衡，可能是CRF 神經(jīng)元過度激活的關鍵影響因素，穩(wěn)定并維持上述多受體對系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡對于抑郁癥有著潛在的重要含義。
　　 視黃酸藥物自從進入臨床以來，頻頻出現(xiàn)與使用該藥密切相關的抑郁樣的精神神經(jīng)癥狀，提示其可能與情緒相關疾病的發(fā)病過程密切相關，但是視黃酸信號通路與抑郁癥之間究竟有無必然聯(lián)系，目前尚無定論。視黃酸信號對于體內(nèi)下丘腦室旁核CRF的表達以及HPA軸活性是否會產(chǎn)生影響，迄今

4、未見報道。本研究工作的重點內(nèi)容是系統(tǒng)性探討視黃酸信號通路對于動物體內(nèi)的下丘腦室旁核的CRF 神經(jīng)元以及HPA軸活性的可能影響，并深入探討其發(fā)揮作用的可能分子機制。我們發(fā)現(xiàn)連續(xù)6周給予視黃酸的體內(nèi)活性成分——全反式視黃酸（ATRA），在青年大鼠引起了明顯的焦慮增加和探索減少的情緒相關行為學改變，不僅如此，動物的HPA軸的活性明顯升高，血清皮質(zhì)酮水平上升，腎上腺指數(shù)和腎上腺皮質(zhì)厚度增加，下丘腦室旁核的CRF 神經(jīng)元明顯活化、CRF的基因和蛋

5、白表達均顯著增多。進一步的研究顯示，ATRA 慢性給藥過程導致青年大鼠下丘腦的視黃酸信號通路出現(xiàn)紊亂，視黃酸受體RARα的表達異常增加，與此同時動物的前額葉、海馬和下丘腦區(qū)域調(diào)控CRF表達的多受體對平衡系統(tǒng)均出現(xiàn)了不同程度的失衡現(xiàn)象。我們還采用免疫熒光雙重標記檢測了RARα與CRF 在正常大鼠的情緒調(diào)節(jié)重要腦區(qū)包括前額葉、海馬、下丘腦和杏仁核區(qū)域的共定位情況，結果顯示在上述腦區(qū)RARα與CRF 存在著不同程度的共表達。以上一系列的實驗表

6、明，視黃酸通過視黃酸受體調(diào)控下丘腦室旁核CRF 神經(jīng)元的活性、影響CRF的表達，可能在HPA軸的功能異常、情緒相關性疾病的中樞紊亂中扮演了重要的角色，而調(diào)控下丘腦CRF表達的多受體對平衡系統(tǒng)，則可能是其中的關鍵內(nèi)在介導因素。視黃酸信號系統(tǒng)對于下丘腦CRF 神經(jīng)元的調(diào)節(jié)可能是涉及抑郁癥發(fā)病的一種新機制。此外，我們還發(fā)現(xiàn)RARα在正常大鼠海馬神經(jīng)元的胞漿內(nèi)廣泛存在并靠近胞膜周圍分布；小劑量的RARα選擇性拮抗劑的慢性給藥可導致成年大鼠在強迫