1、過(guò)飽和自乳給藥系統(tǒng)(SupersaturatableSelf-emulsifyingDrugDeliverySystem,S-SEDDS)被用于提高水難溶性藥物的口服生物利用度,并顯示出了其相較于普通自乳化給藥系統(tǒng)更強(qiáng)的促進(jìn)藥物吸收的能力。沉淀抑制劑(PrecipitationInhibitor,PI)通過(guò)保持藥物在體內(nèi)的過(guò)飽和狀態(tài)以增加藥物的吸收。但其在S-SEDDS中的作用方式,以及其對(duì)藥物在胃腸道的行為影響尚無(wú)報(bào)道。S-SEDDS

2、的劑型也尚較單一,僅有軟膠囊與噴霧干燥法固化的報(bào)道,不利于推廣應(yīng)用和擴(kuò)大臨床適用范圍。
　　 為此,本文對(duì)S-SEDDS在體外模擬的胃腸道環(huán)境下的行為進(jìn)行研究,探討PI對(duì)自微乳化給藥系統(tǒng)(Self-microemulsifyingDrugDeliverySystem,SMEDDS)胃分散和腸道脂解的影響規(guī)律,并研究可能的機(jī)制。進(jìn)一步,研制固體過(guò)飽和自微乳化制劑——自微乳化口腔速溶膜,并研究了其體內(nèi)外性質(zhì)。完成的主要研究工作有:<

3、br>　　 (1)研究PI對(duì)SMEDDS在胃分散條件下維持藥物溶解的能力以及其對(duì)藥物結(jié)晶的抑制作用。以吲哚美辛(Inometllaucin,IMC)為模型藥物制備SMEDDS,考察不同結(jié)構(gòu)與黏度的羥丙甲基纖維素(HPMCE3、E5、E50、K4M、K15M、K100M)、不同型號(hào)的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30、K90)、海藻酸鈉L120和明膠抑制藥物在模擬胃液中結(jié)晶的作用,并通過(guò)結(jié)晶動(dòng)力學(xué)研究各PI對(duì)SMEDDS中藥物抑制結(jié)晶的規(guī)律。

4、結(jié)果表明HPMC具有顯著的抑制藥物結(jié)晶的能力,分子量小和甲氧基或羥丙基取代度高的HPMC具有相對(duì)更強(qiáng)的抑晶能力。同時(shí),采用差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)研究輔料對(duì)熔融藥物的晶體生長(zhǎng)的影響,結(jié)果也證明了HPMC對(duì)藥物結(jié)晶的顯著抑制作用。
　　 (2)研究PI對(duì)SMEDDS在腸道脂解的影響。采用體外脂解模型模擬腸道脂解環(huán)境,考察不同結(jié)構(gòu)與黏度的羥丙甲基纖維素(HPMCE3、E

5、5、E50、K4M、K15M、K100M)和不同濃度的HPMCE5對(duì)體外脂解速率的影響,以及脂解后藥物分配的影響。結(jié)果顯示黏度小的HPMC更有利于藥物的水相分配。通過(guò)測(cè)定PI對(duì)SMEDDS脂解時(shí)藥物溶解度變化,發(fā)現(xiàn)在黏度小的HPMC作用下,脂解前的膠束溶液以及脂解后的溶液對(duì)藥物的溶解度增加程度均更大。結(jié)合研究?jī)?nèi)容(1),推測(cè)可能機(jī)制是HPMC形成的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。
　　 (3)為擴(kuò)大固體過(guò)飽和自微乳給藥系統(tǒng)的適用范圍,以I

6、MC為模型藥物,微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、HPMC為固體載體,研制了自微乳化口腔速溶膜。采用效應(yīng)面法對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。通過(guò)體內(nèi)外評(píng)價(jià)考察該新劑型的性質(zhì)。掃描電鏡對(duì)膜表面的觀察顯示自乳化成分在膜表面形成類(lèi)球體的形狀,呈現(xiàn)出凸凹結(jié)構(gòu)。DSC與X-射線衍射分析(X-RayDiffraction,XRD)表明藥物在膜劑中以無(wú)定型的狀態(tài)存在,這可能是自乳化成分的作用。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明自微乳化口腔速溶膜快速釋放,能在1min時(shí)釋放40%的藥物