1、近年來(lái)，隨著免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、廣譜抗生素等應(yīng)用的增多，人的機(jī)體對(duì)真菌的抵抗力不斷降低。大型移植手術(shù)、腫瘤和嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體免疫機(jī)能的艾滋病等均會(huì)損害機(jī)體免疫系統(tǒng)而導(dǎo)致真菌感染的增多，其深部真菌病的發(fā)病率及死亡率明顯增加，因此有效控制深部真菌病有重要的臨床意義。唑類化合物能選擇性抑制真菌細(xì)胞色素P-450依賴性的14-α-去甲基酶，使細(xì)胞膜麥角固醇不能合成，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡，如咪康唑、益康唑、氟康唑等都有廣譜抗真菌

2、作用，在臨床上得到大量應(yīng)用。隨著對(duì)不同光學(xué)異構(gòu)體藥物藥理作用研究的進(jìn)展及對(duì)外消旋藥物申報(bào)和使用的種種限制，手性藥物的開發(fā)和研制已經(jīng)成為國(guó)際新藥研究的熱點(diǎn)和方向。為了增加藥效和降低副作用，光學(xué)活性氮唑類藥物是未來(lái)抗真菌藥物研究開發(fā)的一個(gè)趨勢(shì)。 本文合成了光學(xué)活性咪康唑、益康唑、噻康唑，并且用氟取代苯基上的氯，合成了氟代咪康唑、氟代益康唑、氟代噻康唑的消旋體和光學(xué)活性新型抗真菌藥。 間二氯苯、間二氟苯既為反應(yīng)物又作為反應(yīng)介質(zhì)

3、，氯乙酰氯為酰化劑，在無(wú)水三氯化鋁催化下進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，避免了使用有毒易燃的有機(jī)溶劑，高產(chǎn)率、高純度合成了2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙酮和2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙酮。 用硼氫化鈉(鉀)在甲醇中還原2-氯-1-(2，4-二氯(或氟)苯基)-乙酮制備相應(yīng)的1-(2，4-二氯(或氟)苯基)-2-氯-乙醇。詳細(xì)研究了反應(yīng)溫度對(duì)還原產(chǎn)物的影響，并對(duì)其形成機(jī)理進(jìn)行了探討。加入氯化鈣和氯化鑭等金屬氯化

4、物，能夠促進(jìn)還原α-氯代苯乙酮反應(yīng)的專一性，提出了金屬離子的作用機(jī)理。另一方法是在非質(zhì)子溶劑THF中加入陽(yáng)離子樹脂，還原反應(yīng)也具有較高的產(chǎn)率和選擇性。 用脂肪酶催化不可逆轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)制備本文所合成的藥物的關(guān)鍵手性中間體(R)、(S)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙醇和(R)、(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，以來(lái)源于Pseudomonasstutzeri的脂肪酶為催化劑，乙酸乙烯酯同時(shí)作酰化劑和溶劑，消旋底物的

5、合適濃度為0.4mol/L。體系的堿度對(duì)酶的活性和選擇性的影響很大，通過(guò)加入三乙胺、二甲胺等有機(jī)堿，使體系的堿度增大，顯著提高了酶的活性，加快了轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)速度。2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇的轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)有較高的對(duì)映選擇性(E=19)，一次拆分即可得到高e.e.s值的(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇。由于2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙醇的對(duì)映選擇性低(E=7)，通過(guò)二次拆分提高了其光學(xué)純度。通過(guò)硅膠柱層析法分離

6、未反應(yīng)的(R)-對(duì)映體醇和反應(yīng)產(chǎn)生的(S)-乙酸酯。在優(yōu)化條件下制備(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙醇和(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇的總產(chǎn)率分別為23.36％和37.92％，對(duì)映體過(guò)剩值e.e.s分別達(dá)90％和95％以上。 使用四丁基溴化銨(TBAB)或PEG400、PEG600作催化劑，以氫氧化鈉代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法所用的氫化鈉、醇鈉、氨基化鈉等強(qiáng)堿，采用固-液相轉(zhuǎn)移催化法，在四氫呋喃(THF)中由1-(

7、2，4-二氯(或氟)苯基)-2-氯-乙醇與咪唑進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制備1-(2，4-二氯(或氟)苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇。詳細(xì)研究了影響反應(yīng)的因素，在優(yōu)化條件下，1-(2，4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇的產(chǎn)率在88％以上，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇的產(chǎn)率在70％以上，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物易分離。 以相轉(zhuǎn)移催化法，以多聚甲醛—濃鹽酸為氯甲基化試劑，四丁基溴化銨(TBAB)為催化劑，合成了噻康唑的原

8、料之一2-氯-3-氯甲基-噻吩，產(chǎn)率77.6％。 用液—液相轉(zhuǎn)移催化法完成1-(2，4-二氯(或氟)苯基)-2-(1H-咪唑基)-乙醇與2，4-二氯氯芐、4-氯氯芐、2-氯-3-氯甲基-噻吩的醚化反應(yīng)合成咪康唑、益康唑、噻康唑及其氟代類似物。研究了反應(yīng)條件對(duì)O-烷基化反應(yīng)產(chǎn)率的影響，確定優(yōu)化反應(yīng)條件為：四丁基溴化銨(TBAB)為催化劑，THF—水作反應(yīng)介質(zhì)，1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)-乙醇和1-(2，4-二氟

9、苯基)-2-(1H-咪唑基)-乙醇為反應(yīng)物時(shí)NaOH的用量分別是2.0和1.5倍反應(yīng)物物質(zhì)的量。 以光學(xué)活性2-氯-1-(2，4-二氯(或氟)苯基)-乙醇為手性源，按N-烷基化、O-烷基化反應(yīng)的優(yōu)化條件合成了手性咪康唑、益康唑、噻康唑及其氟代物。體外抗真菌試驗(yàn)結(jié)果表明：對(duì)臨床上常見(jiàn)的幾種念珠菌、曲霉菌，氟代咪康唑、氟代益康唑、氟代噻康唑的抗真菌活性高于相應(yīng)的咪康唑、益康唑、噻康唑，而且對(duì)氟康唑耐藥的曲霉菌也表現(xiàn)出良好的抗菌活性；