1、背景與目的：乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性生命的惡性疾病，其發(fā)病率目前居于女性惡性腫瘤的第一位。對(duì)乳腺癌的治療探索已有100多年的歷史，尤其近20年來(lái)，其診治技術(shù)已經(jīng)有了很大的改進(jìn)，盡管如此，全球每年仍有約40萬(wàn)人死于該病。乳腺癌的發(fā)生及惡性進(jìn)展機(jī)制的研究目前仍然是乳腺癌研究的一個(gè)熱點(diǎn)，深入地研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制對(duì)于乳腺癌治療預(yù)防措施的選擇實(shí)施具有重要的意義。 近年來(lái)，有關(guān)血管生成素(angiopoietin，Ang)及其受體、C

2、D34的研究日趨增多，并證實(shí)了其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。Ang是一類與血管生成有關(guān)的蛋白質(zhì)，Ang家族由Ang-1．、Ang-2、Ang-3、Ang-4組成。其中．Ang-1、Ang-2與血管生成有關(guān)。Ang-2為分泌型糖蛋白，分子量約75kD，主要以同源二聚體形式存在，Ang-2通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞特異性酪氨酸酶受體Tie-2結(jié)合而發(fā)揮作用。當(dāng)Ang-2與內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie-2結(jié)合時(shí)，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞之間、內(nèi)皮細(xì)胞與支持細(xì)胞之間的相互作用

3、減弱，破壞血管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，由此引起毛細(xì)血管出芽，形成新血管。．Ang-2是腫瘤誘導(dǎo)的新生血管生成的早期標(biāo)記物，與腫瘤血管形成數(shù)目、臨床分期、預(yù)后關(guān)系密切。 CD34是高度糖基化型跨膜蛋白，分子量為105-120 kD。CD34在正常及腫瘤性的小血管內(nèi)皮中都有表達(dá)，是一種與新生小血管相關(guān)的抗原，其在血管內(nèi)皮中的作用機(jī)制尚不清楚，但由于其在新生血管內(nèi)皮中的表達(dá)遠(yuǎn)大于非新生血管內(nèi)皮，提示其作用可能與血管生成有關(guān)，CD34在血管內(nèi)皮細(xì)

4、胞中的表達(dá)使之成為最敏感的血管內(nèi)皮標(biāo)記物。 目前，Ang-2及其受體的表達(dá)狀況與乳腺癌臨床病理特征的相互關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道很少；在乳腺癌組織中Ang-2和Tie-2兩者表達(dá)關(guān)系的研究在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)Ang-2、Tie-2、CD34在乳腺導(dǎo)管癌組織中和對(duì)照正常乳腺，纖維腺瘤乳腺組織的表達(dá)情況，分析不同的乳腺組織間和乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織間Ang-2、Tie-2各自表達(dá)的差異，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌

5、組織中Ang-2、Tie-2表達(dá)與其臨床病理特征之間的關(guān)系及乳腺導(dǎo)管癌中這兩種蛋白表達(dá)的相關(guān)性。初步探討兩者在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及可能的分子機(jī)制，為將Ang-2、Tie-2作為新的臨床治療指標(biāo)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)16例正常乳腺組織、13例纖維腺瘤乳腺組織、10例乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌組織和42例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌乳腺組織中Ang-2、Tie-2和CD34蛋白的表達(dá)情況。采用非參數(shù)檢驗(yàn)、x<' 2>檢驗(yàn)分析了不同乳腺組織

6、間及導(dǎo)管內(nèi)癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織間Ang-2、Tie-2和CD34各自的表達(dá)差異，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Ang-2、Tie-2和CD34的表達(dá)與其臨床病理特征之間的關(guān)系。采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)分析乳腺導(dǎo)管癌中Ang-2、He-2兩種蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性。 結(jié)果：1．Ang-2、ne-2和CD34在正常乳腺、纖維腺瘤乳腺對(duì)照組織中陽(yáng)性表達(dá)率均較低；乳腺導(dǎo)管癌組織中．Ang-2、Tie-2和CD34表達(dá)明顯上調(diào)。三者在三組間的表達(dá)

7、差異均有顯著性(P<0.05)。此外，在乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞外基質(zhì)中和細(xì)胞漿內(nèi)還分別可見(jiàn)到Ang-2和Tie-2異常表達(dá)分布。 2．Ang-2、Tie-2在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的陽(yáng)性表達(dá)率(分別為83.33﹪，83.33﹪)高于其在乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌中的陽(yáng)性表達(dá)率(分別為50.00﹪，40.00﹪)。兩組中Ang-2的表達(dá)差異有顯著性(P=0.039)，Tie-2的表達(dá)差異有顯著性(P=0.010)。 3.CD34標(biāo)記的微血管密度(M

8、VD)在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中(為186.47±26.47)高于其在乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌中的表達(dá)(為163.44±24.84)。CD34標(biāo)記的MVD在兩組間表達(dá)差異具有顯著性(P=0.021)。 4．Ang-2在Ⅲ期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的陽(yáng)性表達(dá)率(89.47﹪，17/19)高于其在Ⅰ-Ⅱ期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的陽(yáng)性表達(dá)率(56.52﹪，13/23)。兩組間的差異有顯著性(P=0.020)。Ang-2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組中的陽(yáng)性表

9、達(dá)率(84.38﹪，27/32)高于其在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組中的陽(yáng)性表達(dá)率(50.00﹪，5110)。兩組間的差異有顯著性(P=0.004)。Ang-2在癌塊≥3cm乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管中的陽(yáng)性表達(dá)率(89.66％，26/29)高于其在癌塊<3cm的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管中的陽(yáng)性表達(dá)率(53.85％，7/13)。兩組間的差異有顯著性(P=0.016)。 5．Tie-2在Ⅲ期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的陽(yáng)性表達(dá)率(89.47％，17/19)高于其在

10、Ⅰ-Ⅱ期乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的陽(yáng)性表達(dá)率(52.17％，12/23)。兩組間的差異有顯著性(P=0.010)。Tie-2在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組中的陽(yáng)性表達(dá)率(78.13％，25/32)高于其在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組中的陽(yáng)性表達(dá)率(40.00％，4/10)。兩組間的差異有顯著性(P=0.032)。Tie-2在癌塊≥3crn的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管中的陽(yáng)性表達(dá)率(82.76％，24/29)高于其在癌塊<3em的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管中的

11、陽(yáng)性表達(dá)率(38.46％，5/13)。兩組間的差異有顯著性(P=0.007)。 6．乳腺導(dǎo)管癌中Ang-2、Tie-2表達(dá)均上調(diào)。兩者的表達(dá)具有明顯相關(guān)性(rs=0.632，．P=0.000)。 結(jié)論：1．Ang-2在乳腺導(dǎo)管癌中表達(dá)上調(diào)；Ang-2表達(dá)上調(diào)與乳腺導(dǎo)管癌的浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌腫塊大小有關(guān)，提示Ang-2表達(dá)上調(diào)一定程度上參與了乳腺導(dǎo)管癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。 2．Tie-2在乳腺導(dǎo)管癌中表

12、達(dá)上調(diào)：Tie-2表達(dá)上調(diào)與乳腺導(dǎo)管癌的浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌腫塊大小有關(guān)，提示Tie-2表達(dá)上調(diào)與乳腺導(dǎo)管癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 3．乳腺導(dǎo)管癌中Ang-2、Tie-2的表達(dá)具有明顯相關(guān)性。兩者可能以協(xié)同或互補(bǔ)的方式共同參與乳腺導(dǎo)管癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。 4．Ang-2、Tie-2是評(píng)估乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌臨床病理特征的重要指標(biāo)。兩者聯(lián)合檢測(cè)可能有助于從多方面了解和判斷乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的惡性程度及患者的預(yù)后。