1、β-內(nèi)酰胺類抗生素是一類廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌均有良好抗菌活性的。然而，近年來，耐藥菌株的出現(xiàn)已經(jīng)成為臨床上一個(gè)嚴(yán)重的問題，因此，對β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾以期發(fā)現(xiàn)新的更有效的化合物是研究的熱點(diǎn)。碳青霉烯類抗生素是β-內(nèi)酰胺類抗生素中重要的一類，葛蘭素-威康公司的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新型的碳青霉烯類抗生素，具有新型的三環(huán)結(jié)構(gòu)，它的母體化合物GV-104326口服后在動(dòng)物體內(nèi)吸收不完全，為了改善生物利用度，將母體化合

2、物酯化，可合成得到前體藥物GV-118819，該類化合物是一個(gè)廣譜碳青霉烯類抗生素，體外抑制革蘭陽性菌和陰性菌、厭氧菌，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對耐藥細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌活性，并且對腎脫氫肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)穩(wěn)定。
　　 化合物烯丙基(4S,8S,9R,10S)-10-[(R)-1-（叔丁基二甲基硅氧基）乙基]-4-甲氧基-11-氧代-氮雜三環(huán)[7.2.0.0]十一-2-烯-2-羧酸酯(1)為GV-118819的關(guān)鍵中間體。首先，本文

3、對中間體1的原有合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，以環(huán)氧環(huán)己烷為原料經(jīng)過7步反應(yīng)最終合成了中間體1。環(huán)氧環(huán)己烷經(jīng)開環(huán)反應(yīng)得到外消旋體2-甲氧基環(huán)己醇，研究了環(huán)氧環(huán)己烷的開環(huán)條件，反應(yīng)溫度在67℃左右，催化劑NBS的用量為7％mol時(shí)，反應(yīng)2小時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率為98％;外消旋體2-甲氧基環(huán)己醇與L-纈氨酸及含一個(gè)結(jié)晶水的對甲苯磺酸發(fā)生酯化反應(yīng)的粗產(chǎn)品，經(jīng)兩次重結(jié)晶得到(1S，2S)-L-纈氨酸-2-甲氧基環(huán)己酯對甲苯磺酸鹽，收率為25.0％；以四丁基硫酸

4、氫銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑水解對甲苯磺酸酯得到(1s,2S)-2-甲氧基環(huán)己醇，[α]25D=+76°，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，收率為92.6％;(1S,2S)-2-甲氧基環(huán)己醇經(jīng)Sarret氧化得到S-2-甲氧基環(huán)己酮，[α]25D=-110°，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，收率67.5％。該路線合成S-2-甲氧基環(huán)己酮的產(chǎn)率高、成本低、適合于生產(chǎn)。再以路易斯酸四氯化鈦為催化劑，利用S-2-甲氧基環(huán)己酮與商品化的β-丙內(nèi)酰胺(4AA)反應(yīng)合成S-MCA25，

5、[α]25D=+34°，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，收率為60.0％。S-MCA25與草酰氯單丙烯酯反應(yīng)得到化合物51,[α]25D=-50°，產(chǎn)品收率為60.1％，最后化合物51在二甲苯中加熱回流經(jīng)環(huán)合得到最終產(chǎn)品中間體1,[α]25D=+76°，收率60.3％。以該方法合成中間體1為大量制備GV-118819奠定了基礎(chǔ)。
　　 最新的研究成果表明，在三環(huán)配能酯的六元碳環(huán)的4-位碳上引入吡咯烷的衍生物，這類化合物也有極佳的抗菌活性，R-

6、2-羥甲基環(huán)己酮是該類化合物的關(guān)鍵片段，本文參照文獻(xiàn)利用D-脯氨酸作為不對稱有機(jī)催化劑，以二甲基亞砜為溶劑合成了R-2-羥甲基環(huán)己酮，收率為42.2％，但是R-2-羥甲基環(huán)己酮直接接叔丁基二甲基硅烷保護(hù)基后，所得化合物2的旋光[α]25D=+30.6°，低于文獻(xiàn)所報(bào)道的旋光值，這是由于接保護(hù)基反應(yīng)的催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)呈堿性，在堿性條件下產(chǎn)物易發(fā)生消旋的現(xiàn)象。我們采用了將R-2-羥甲基環(huán)己酮直接還原、接保護(hù)基、再氧化的方法