1、背景和目的： 研究表明，肥胖人群更容易發(fā)生高血壓，以各種肥胖指標評定的肥胖程度均與血壓水平有較好的相關性。肥胖與高血壓合并存在，更易發(fā)生糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈、腦動脈粥樣硬化及外周血管病變。腹內脂肪堆積是腹型肥胖的重要臨床特征和病理生理基礎，與胰島素抵抗、高血壓、代謝異常等心血管危險因素密切相關。但應用腹內脂肪指標專門觀察對高血壓患者的代謝影響的研究較少。 腹型肥胖時，常伴有內臟脂肪大量堆積，其分泌的眾多炎癥介質、細

2、胞和脂肪因子在心血管和代謝病的發(fā)病中起重要作用。研究證實，亞洲地區(qū)人群的腹內脂肪面積≥100cm2可診斷為內臟脂肪型肥胖。達到此切點，心血管代謝危險性明顯增加。目前臨床診斷腹型肥胖主要依據測量腰圍和腰臀比，但這兩個體脂指標與內臟脂肪量存在一定程度的不一致。因此，這將出現幾種應用常規(guī)體脂參數測量不能準確評價的情況，如WC正常、VA超標或WC超標、而VA正常，我們將前者稱之為“隱性內臟脂肪型肥胖”，后者稱之為“假性內臟脂肪型肥胖”，但這二種

3、特殊的腹型肥胖與高血壓患者心血管代謝危險性及靶器官損害的關系如何尚不清楚。 對于高血壓合并非糖尿病肥胖者，目前各國高血壓指南均無推薦用藥。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物除了降壓作用之外，還可以改善糖尿病患者、代謝綜合征患者的代謝指標。激活過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)γ可引起脂肪分化和脂肪形成，增加體重；而激活PPAR6則可促進脂肪組織游離脂肪酸氧化分解，可預防高脂誘導的肥胖和體重增加。有報道某些ARB如替米沙坦

4、、坎地沙坦可預防實驗動物體重增加及高脂誘導的肥胖，但機制不明：已知ARB可激活PPARγ，尚不清楚替米沙坦是否通過激活PPARδ預防體重增加及高脂誘導的肥胖。此外，ARB干預對非糖尿病的肥胖型高血壓患者是否也有改善脂肪代謝、減輕體重的作用，也不得而知。 因此，本研究從臨床到基礎再到臨床，分為三部分進行研究，首先探索腹內脂肪堆積對于高血壓患者的代謝指標、心血管代謝危險性和靶器官損害的影響，進一步觀察替米沙坦是否能預防實驗動物體重增

5、加及高脂誘導的肥胖并探索其機制，最后再回到臨床，觀察替米沙坦干預能否改善肥胖型高血壓患者的肥胖程度及腹內脂肪堆積；為探索肥胖型高血壓的優(yōu)化治療方案提供依據。 方法： 1、臨床橫斷面研究：檢測住院高血壓患者的肥胖相關指標、腹部脂肪分布情況，通過統(tǒng)計分析，探索腹內脂肪堆積對代謝指標、心血管代謝危險性和靶器官損害的影響。 2、動物實驗研究：采用SHR大鼠、C57BL/6J小鼠及PPARδ基因敲除小鼠等多種動物模型，分別

6、給予正常/高脂飲食，并給予替米沙坦/氨氯地平灌胃，觀察ARB對實驗動物體重和肥胖的影響；并采用實驗動物腸系膜脂肪組織及皮下脂肪組織、正常及PPARδ過表達的3T3-L1細胞作為研究對象，對其分子機制作初步探討。 3、臨床試驗：開展隨機對照、雙盲雙模擬的臨床試驗，納入60例非糖尿病的肥胖型高血壓患者，隨機分為替米沙坦組和氨氯地平組，分別給予替米沙坦/氨氯地平干預12周，觀察其血壓、肥胖相關體脂指數及腹部脂肪分布情況變化，探索替米沙

7、坦能否改善肥胖型高血壓患者的肥胖程度及腹內脂肪堆積。 主要研究結果： 1、臨床橫斷面研究： 1)腹內脂肪堆積對高血壓患者代謝指標的影響： 在年齡、性別、血壓水平匹配的條件下，腰圍超標組舒張壓、體重指數(BMD、腹內脂肪面積均顯著高于腰圍正常組，空腹血糖、負荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)也顯著高于腰圍正常組(P<0.01)；但其高

8、密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)與腰圍正常組比較無顯著差異。與腰圍超標+腹內脂肪堆積組比較，單純腹內脂肪堆積組和正常組的空腹血糖、負荷后2h血糖、HOMA-IR、TC均顯著降低；單純腰圍超標組和正常組的TG與腰圍超標+腹內脂肪堆積組比較也顯著降低；空腹胰島素水平則僅有正常組與腰圍超標+腹內脂肪堆積組有顯著差異。與正常組比較，其余三組的空腹胰島素均顯著增高，腰圍超標+腹內脂肪堆積組和單純腰圍超標組HOMA-

9、IR顯著增高；其余指標(空腹血糖、負荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、TC、TG)僅腰圍超標+腹內脂肪堆積組與正常組比較有顯著差異。校正了年齡、性別之后，高血壓患者腰圍與空腹血糖、負荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR和空腹胰島素均呈顯著正相關(P<0.05或0.01)，腹內脂肪面積與HOMA-IR和空腹胰島素也呈顯著正相關(P<0.01) 2)腹型肥胖的類型與高血壓患者心血管代謝危險性的關系 男性隱性內臟性肥胖(VFO

10、)檢出率(10.9％)顯著高于女性(4.8％)。2)男性隱性VFO組和假性VFO組≥3項以上心血管代謝危險因素聚集率(43.1％，78.7％)顯著高于非肥胖組(25.0％)。女性隱性VFO組≥3項以上危險因素聚集率(33.3％)與非肥胖組(31.2％)無顯著差異，但顯著低于假性VFO組(78.7％)和真性VFO組(90.9％)。腰圍增加和腹內脂肪堆積是多重心血管代謝危險因素聚集的獨立危險因素(OR1.13(1.10-1.17)，1.01

11、(1.006-1.02))。 3)內臟脂肪堆積對肥胖型高血壓靶器官損害的影響 假性VFO組和真性VFO組左室肥厚檢出率(46.5％，53.6％)顯著高于非肥胖組(32％)，頸動脈壁病變檢出率(22％)顯著低于隱性VFO組(40.4％)和真性VFO組(35.0％)；隱性VFO組腎功輕度受損檢出率(20.9％)顯著高于非肥胖組(11.1％)。隱性VFO組和真性VFO組的靶器官損害檢出率(75％，75.2％)均比非肥胖組(52

12、.5％)和假性VFO組(56.1％)顯著增高。年齡和腹內脂肪是高血壓患者是否合并靶器官損害的獨立危險因素(OR：1.021(95％CI:1.002-1.040)，1.008(95％CI：1.002-1.014))。 2、動物實驗研究 1)普食及高脂喂養(yǎng)SHR大鼠并接受.ARB(替米沙坦和坎地沙坦)干預后體重均顯著低于普食/高脂對照組和普食/高脂+氨氯地平組(P<0.05或P<0.01)；各部位內臟脂肪總量及內臟脂肪量/體

13、重顯著低于普食/高脂+氨氯地平組(P<0.05或P<0.01)。ARB及氨氯地平干預后血壓均明顯低于普食/高脂對照組(P<0.01)，但干預組間無顯著差異。各組間代謝指標無顯著差異。普食喂養(yǎng)SHR，加用ARB后其腸系膜及皮下脂肪脂肪細胞的平均面積均非常顯著小于普食/高脂對照組和普食/高脂+氨氯地平組(P<0.01)。高脂喂養(yǎng)的SHR，加用替米沙坦或坎地沙坦后其腸系膜脂肪細胞面積小于高脂組及高脂+氨氯地平組(P<0.01)。 2)

14、C57BI/6J野生型小鼠(WT)予以普食+替米沙坦干預后，其體重、皮下脂肪、棕脂、各部位內臟脂肪及內臟脂肪總量和內臟脂肪量/體重、皮下脂肪量/體重以及血甘油三酯及游離脂肪酸、腸系膜脂肪、皮下脂肪細胞平均面積均明顯低于普食組(P<0.05或P<0.01)。過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)6基因敲除小鼠(PPARδ-/-)普食組與普食+替米沙坦組無上述差異。各組間血壓均無顯著差異。 3)替米沙坦(10μmol/L)和PPAR

15、δ激動劑GW0742干預3T3-L1細胞24小時后，可見PPARδ基因活性明顯高于對照組。油紅染色提示PPARδ過表達組細胞的脂滴沉積較3T3-L1對照組和3T3-L1空病毒組明顯改善，PPARδ蛋白表達明顯增加(P<0.05)，三組間AT1R蛋白表達無明顯差異。 4)SHR喂養(yǎng)16周后，普食/高脂+替米沙坦組腸系膜脂肪組織PPARδ蛋白、mRNA表達顯著高于普食/高脂對照組(P<0.05)；皮下脂肪組織PPARδ蛋白表達有增高

16、趨勢，但無統(tǒng)計學意義；PPARγmRNA表達無明顯差異。 3、臨床試驗研究 1)替米沙坦/氨氯地平干預12周后，與基線水平相比，兩組收縮壓、舒張壓均顯著降低(P<0.001)，但干預后組間差異無統(tǒng)計學意義。 2)干預12周后，與基線水平相比，替米沙坦組腹壁脂肪厚度無顯著差異，腹內脂肪厚度顯著減少(P=0.012)，腹壁/腹內脂肪厚度比顯著增加(P=0.009)；但氨氯地平組上述各項指標均無顯著差異。干預后組間比較

17、，替米沙坦組腹內脂肪減少程度更為顯著(-3.38±6.08cm vs-0.08±5.80cm，P=0.045)。替米沙坦組腹部脂肪分布情況顯著改變(腹壁/腹內脂肪比變化：0.10±0.16)，與氨氯地平組(-0.02±0.17)比較有顯著差異。 主要結論： 1.高血壓患者同時伴有腹圍超標和腹內脂肪堆積時，胰島素抵抗、血糖異常、血脂異常最為嚴重。 2.不同腹型肥胖類型高血壓患者的心血管代謝危險和靶器官損害有顯著差異