1、胰腺癌是一種惡性程度極高的消化道常見腫瘤，其發(fā)病率近年來在世界范圍內有逐年增高的趨勢，早期癥狀不典型，確診時大多數(shù)患者已屬中晚期，雖然手術是治療胰腺癌的根本手段，但目前胰腺癌手術切除率僅為5％～15％，因此局部或全身化療仍是治療胰腺癌的重要手段之一。然而，傳統(tǒng)的化療藥物大多具有特異性較差、體內半衰期較短的缺點，應用后常會引起較大的不良反應。近年來由于納米技術的飛速發(fā)展，在醫(yī)學領域的應用也日益得到了人們的重視，尤其表現(xiàn)在研制抗腫瘤藥物新劑

2、型方面。 載藥納米微粒為延長化療藥物在體內的循環(huán)時間，減輕化療過程中的毒副作用，增加藥物對腫瘤組織的靶向性提供了一種可能，是一種新型的藥物緩釋系統(tǒng)。用于制備載藥納米微粒的載體材料主要有無機非金屬和有機高分子兩大類。生物降解性是藥物納米載體的重要特征之一，瓜爾膠和海藻酸鈉均為天然生物大分子，具備良好的生物相容性和生物降解性，降解后在體內幾乎沒有毒性，因此在載藥納米微料的制備中顯現(xiàn)出廣闊的應用前景。 目前常用的載藥納米微粒的

3、制備方法如超聲乳化法、氧化還原法等，大多需要在較苛刻的制備條件如存在乳化劑、有機溶劑和超聲振蕩下進行，且不易通過反應條件的優(yōu)化調控納米微粒的大小，因此在實際應用上受到一定程度的限制。而本研究所使用的聚電解質復合法，制備條件溫和，操作簡便，不需要有機溶媒，模型藥物選擇廣泛，尤其對難溶性藥物及大分子藥物該載體更有得天獨厚的優(yōu)勢。 根據(jù)以上內容，本文擬從以下幾個方面進行研究： 1、以陽離子瓜爾膠(guargum)和海藻酸鈉(s

4、odiumalginate)為載體材料，以表阿霉素(E-ADM)為模型藥物，采用聚電解質復合法制備載表阿霉素納米微粒(E-ADM-NPs)。對E-ADM-NPs的形貌、粒徑分布、體外釋藥及在大鼠體內的藥代動力學情況進行考察。 2、采用四唑鹽顯色法(MTT法)評價E-ADM-NPs對胰腺癌細胞增殖的影響，考察E-ADM-NPs對胰腺癌細胞株增長的抑制效果。 3、建立裸鼠人胰腺癌腫瘤移植模型，考察E-ADM-NPs對裸鼠人胰

5、腺癌腫瘤移植模型的治療效應及相關的毒副作用。 第一部分載表阿霉素納米微粒的制備及藥理學研究 研究內容與方法： 醫(yī)用納米控釋系統(tǒng)作為藥物傳遞和控釋的載體，是一種新型的控釋體系。它具有超微小體積，能穿過細胞間隙并被細胞攝取，如可通過毛細血管間隙和血腦屏障，因而作為一種新的控釋體系而被廣泛研究，具有廣闊的應用前景。本研究制備并對E-ADM-NPs的表面形貌、粒徑分布、體外釋藥及在大鼠體內的藥代動力學情況進行考察與評價。

6、以陽離子瓜爾膠和海藻酸鈉為載體材料，表阿霉素為模型藥物，采用聚電解質復合法制備E-ADM-NPs，在掃描電鏡下觀察其微觀形態(tài)，在動態(tài)光散射粒子分析儀下測定粒徑大小，用紫外分光光度計測得E-ADM-NPs的載藥量及包封率，并觀察其在體內外的釋藥過程，計算藥代動力學參數(shù)。 結果： E-ADM-NPs在掃描電鏡下大部分呈規(guī)則的球形，大小較均勻，表面光滑，分散性良好，高倍掃描電鏡顯示E-ADM-NPs呈核—殼型結構。動態(tài)光散射法

7、測定其平均粒徑為(185±23)nm。E-ADM-NPs的載藥量為(26.3±4.6)％，包封率為(76.2±6.5)％。體外釋藥實驗表明E-ADM-NPs具有緩釋性，10天的累積釋藥量達92.46％。在大鼠體內E-ADM-NPs組血藥峰濃度明顯低于E-ADM組(P＜0.05)，藥物在血液中的滯留時間明顯長于E-ADM組(P＜0.05)。 結論： 以陽離子瓜爾膠和海藻酸鈉為載體材料，采用聚電解質復合法制備E-ADM-NP

8、s，該納米微粒成球性好，大小均一，粒徑適當，具有較好的載藥量和包封率。E-ADM-NPs在體外具有良好的緩釋性，可降低E-ADM在大鼠體內的峰濃度，延長E-ADM在血液中的滯留時間。 第二部分E-ADM-NPs對人胰腺癌細胞株體外殺傷效應的研究 研究內容與方法： 用MTT法檢測不同劑量的E-ADM-NPs和E-ADM在1～10d內10個時間點對胰腺癌細胞株的生長抑制作用，計算出兩組藥物在各時間點對癌細胞生長的抑制

9、率以及藥物半數(shù)抑制率的濃度。 結果： E-ADM-NPs及E-ADM對胰腺癌細胞的體外殺傷效應呈時間和劑量依賴關系。與E-ADM相比，E-ADM-NPs具有較強的抑制胰腺癌細胞生長的作用，兩者之間的差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 結論： 模型藥物E-ADM經(jīng)聚電解質復合法制備成納米微粒后其體外抗癌作用明顯增強。 第三部分E-ADM-NPs對荷人胰腺癌裸鼠的治療效果及毒副作用研究 研究

10、內容與方法： 建立裸鼠人胰腺癌腫瘤移植模型，觀察E-ADM-NPs對裸鼠人胰腺癌腫瘤移植模型的治療效應，并考察和評價E-ADM-NPs的骨髓抑制、肝腎損害等不良反應。 結果： 空白對照組(NS組)、E-ADM-NPs組和E-ADM組的抑瘤率分別為0、68.71％和42.87％。E-ADM-NPs組的血白細胞(WBC)計數(shù)明顯高于E-ADM原藥組(P＜0.05)，而谷丙轉氨酶(ALT)及肌酐(CR)水平與NS組相比