1、研究背景：
　　 腹主動(dòng)脈瘤是一種常見(jiàn)的危害人類(lèi)健康的大血管疾病，好發(fā)于65歲以上的男性人群。因腹主動(dòng)脈瘤導(dǎo)致的死亡約占發(fā)達(dá)國(guó)家總死亡人數(shù)的2％，居人群死亡原因的第10位。腹主動(dòng)脈瘤的治療目前仍以手術(shù)為主。開(kāi)腹修復(fù)術(shù)和腔內(nèi)修復(fù)術(shù)雖成功挽救了大量生命，但仍存在開(kāi)腹手術(shù)死亡率高達(dá)2.7-5.5％，腔內(nèi)介入術(shù)費(fèi)用昂貴且5年返修率高達(dá)20％等諸多不足。尤其對(duì)于直徑<5.5cm的小腹主動(dòng)脈瘤，是否進(jìn)行早期手術(shù)干預(yù)尚存在爭(zhēng)論，目前沒(méi)有較好的

2、治療方法。因此，尋找無(wú)創(chuàng)的且能有效預(yù)防或延緩腹主動(dòng)脈瘤病情的方法刻不容緩。
　　 選擇性磷酸二酯酶3抑制劑西洛他唑因具有顯著的抗血小板和擴(kuò)血管作用被廣泛用于動(dòng)脈硬化閉塞性疾病和預(yù)防心梗腦梗等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)西洛他唑還具備抗血管炎癥、抑制蛋白水解酶異常表達(dá)和活化、減少氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種血管保護(hù)作用。而血管炎癥、基質(zhì)破壞、氧化應(yīng)激等恰是腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。本項(xiàng)目以大鼠腹主動(dòng)脈瘤模型為研究對(duì)象，檢驗(yàn)西洛他唑?qū)Υ笫蟾?/p>

3、主動(dòng)脈瘤發(fā)生和進(jìn)展的作用并初步探討其影響機(jī)制，為人腹主動(dòng)脈瘤的藥物治療開(kāi)辟新的思路。全文分為三部分：
　　 第一章大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤模型構(gòu)建的研究
　　 目的：采用改進(jìn)的方法建立成功率高、血流動(dòng)力學(xué)和病理學(xué)特征符合人腹主動(dòng)脈瘤的大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤模型。
　　 方法：將30只SD大鼠隨機(jī)分為3組：假手術(shù)組(10只)、生理鹽水灌注組(10只)、彈力蛋白灌注組(10只)，分別進(jìn)行腹主動(dòng)脈不灌注、生理鹽水灌注、彈力蛋

4、白酶灌注。術(shù)中在插管位置選擇、灌注前檢測(cè)密封性、灌注后沖洗灌注部位及修補(bǔ)插管口等方面對(duì)傳統(tǒng)的建模方法進(jìn)行了改進(jìn)。于術(shù)前、術(shù)后7天、術(shù)后14天通過(guò)彩色超聲診斷儀測(cè)量腹主動(dòng)脈尺寸以檢驗(yàn)腹主動(dòng)脈腔內(nèi)彈力蛋白灌注法能否建成腹主動(dòng)脈瘤疾病模型。術(shù)后14天收集腹主動(dòng)脈組織和血清標(biāo)本，對(duì)與基質(zhì)破壞、血管炎癥等相關(guān)的彈力纖維、MMP-9蛋白表達(dá)、組織和血循環(huán)IL-6水平等進(jìn)行檢測(cè)。
　　 結(jié)果：術(shù)后14天彈力蛋白灌注組大鼠死亡率僅10％，其腹主

5、動(dòng)脈橫截面積大于假手術(shù)組和生理鹽水灌注組(P<0.001)，約為其自身術(shù)前橫截面積的5倍。彈力蛋白灌注組彈力纖維出現(xiàn)明顯破壞，含量大量減少，動(dòng)脈組織有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，MMP-9蛋白表達(dá)、組織和血循環(huán)IL-6水平均明顯升高，與其他兩組相比有顯著差異(P<0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 (1)通過(guò)選擇左側(cè)髂總動(dòng)脈插灌注管、灌注前檢測(cè)密封性、灌注后沖洗灌注部位及修補(bǔ)髂總動(dòng)脈破口等一系列方法上的改進(jìn)可以降低彈力蛋白酶加壓灌

6、注建模中大鼠的死亡率并使大鼠模型在血流動(dòng)力學(xué)上更好地模擬人腹主動(dòng)脈瘤。
　　 (2)彈力蛋白酶灌注建立的大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤模型可以模擬人腹主動(dòng)脈瘤基質(zhì)破壞和透璧性炎癥的特點(diǎn)。
　　 第二章西洛他唑影響大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生的實(shí)驗(yàn)研究
　　 目的：檢驗(yàn)西洛他唑?qū)Υ笫竽I下型腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生的作用并初步探討其影響機(jī)制。
　　 方法：將48只SD大鼠隨機(jī)分為3組：假手術(shù)組(16只，腹主動(dòng)脈不灌注彈力蛋白酶)、生

7、理鹽水治療組(16只，灌注彈力蛋白酶)、西洛他唑治療組(16只，灌注彈力蛋白酶)，于術(shù)前1天開(kāi)始每天分別給予生理鹽水灌胃、生理鹽水灌胃、西洛他唑(100mgkg-1d-1)灌胃，并在術(shù)前、術(shù)后7天、術(shù)后14天通過(guò)彩色超聲診斷儀測(cè)量腹主動(dòng)脈尺寸以檢驗(yàn)西洛他唑?qū)Υ笫竽I下型腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生的影響。術(shù)后14天收集腹主動(dòng)脈組織和血清標(biāo)本，檢測(cè)與基質(zhì)破壞、血管炎癥、氧化應(yīng)激等相關(guān)的動(dòng)脈瘤組織彈力纖維、MMP-2，9的mRNA、蛋白表達(dá)及活性、NF-κ

8、B的活性、NADPH氧化酶活性和其產(chǎn)物ROS的水平、血循環(huán)IL-6水平。
　　 結(jié)果：術(shù)后14天西洛他唑治療組大鼠腹主動(dòng)脈橫截面積相對(duì)于假手術(shù)組有擴(kuò)大(P<0.001)，但其擴(kuò)大幅度受到抑制，明顯低于生理鹽水治療組(P<0.001)，約為生理鹽水治療組的2/3。西洛他唑治療組彈力纖維破壞不如生理鹽水治療組明顯，且MMP-2，9的mRNA、蛋白表達(dá)及活性、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其產(chǎn)物ROS的水平、血循環(huán)IL-6水

9、平等升高的幅度均較生理鹽水治療組低(P<0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 (1)西洛他唑可以抑制彈力蛋白酶灌注法誘導(dǎo)的大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生。
　　 (2)彈力蛋白酶灌注法建立的大鼠腹主動(dòng)脈瘤組織中NF-κB的活性、NADPH氧化酶的活性、MMP-2，9的表達(dá)及活性、ROS水平均是上調(diào)的，可模擬人腹主動(dòng)脈瘤組織的病理特點(diǎn)。
　　 (3)西洛他唑可能通過(guò)抑制NF-κB活性、下調(diào)MMP-2，9的表達(dá)及活性

10、、IL-6的水平以減少腹主動(dòng)脈炎癥和保護(hù)彈力纖維，通過(guò)降低NADPH氧化酶活性及其產(chǎn)物ROS的水平以減少腹主動(dòng)脈的氧化壓力等機(jī)制發(fā)揮其抑制大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生的作用。
　　 第三章西洛他唑影響大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)研究
　　 目的：檢驗(yàn)西洛他唑?qū)Υ笫竽I下型腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的作用并初步探討其影響機(jī)制。
　　 方法：將24只SD大鼠隨機(jī)分為2組：生理鹽水治療組(12只，灌注彈力蛋白酶)、西洛他唑治療組(12

11、只，灌注彈力蛋白酶)，于術(shù)后1周開(kāi)始每天分別給予生理鹽水灌胃和西洛他唑(100mgkg-1d-1)灌胃，并在術(shù)前、術(shù)后1、2、3、4、5周通過(guò)彩色超聲診斷儀測(cè)量腹主動(dòng)脈的尺寸以檢驗(yàn)西洛他唑?qū)Υ笫竽I下型腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的影響。術(shù)后5周收集腹主動(dòng)脈組織和血標(biāo)本，檢測(cè)動(dòng)脈瘤組織彈力纖維、MMP-9的mRNA、蛋白表達(dá)、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其產(chǎn)物ROS的水平、血循環(huán)IL-6水平。
　　 結(jié)果：術(shù)后2周西洛他唑治療組大鼠

12、腹主動(dòng)脈橫截面積即開(kāi)始明顯低于生理鹽水治療組(P<0.001)，以后兩組差距逐漸增大，術(shù)后5周時(shí)西洛他唑治療組橫截面積約為生理鹽水治療組的2/3。西洛他唑治療組彈力纖維保有量明顯高于生理鹽水治療組，而MMP-9的mRNA、蛋白表達(dá)、NF-κB的活性、NADPH氧化酶活性和其產(chǎn)物ROS的水平、血循環(huán)IL-6水平等均明顯低于生理鹽水治療組(P<0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 (1)西洛他唑可以抑制大鼠腎下型腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展