1、影響復(fù)雜性狀的遺傳結(jié)構(gòu)包括很多基因,這些基因的順式及反式作用位置中的多個(gè)突變位點(diǎn)能夠相互互作共同影響復(fù)雜性狀。因此,多個(gè)位點(diǎn)的聯(lián)合分析比單個(gè)位點(diǎn)的分析能獲得更多的信息。單倍體型,即位于一條染色體上或某一區(qū)域內(nèi)的一組相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)。顯然,對(duì)單倍體型進(jìn)行分析為運(yùn)用SNP信息探究遺傳性狀尤其是復(fù)雜性狀的遺傳機(jī)制提供了一條更加便捷、更加有效的途徑。因此本文研究單個(gè)基因的SNP互作的同時(shí),利用單倍體型從基因組水平考慮非連鎖區(qū)域基因與基因的共同

2、作用。主要研究?jī)?nèi)容及其結(jié)果如下:
　　 第一,基于半?yún)?shù)回歸模型的單區(qū)域多位點(diǎn)與復(fù)雜性狀關(guān)聯(lián)分析探討復(fù)雜性狀與某一區(qū)域功能位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)定位備受關(guān)注。目前通常用的方法是單獨(dú)分析每一個(gè)區(qū)域的單個(gè)SNP,但這樣可能會(huì)由于位點(diǎn)SNP與性狀標(biāo)記之間存在不完全的連鎖不平衡而導(dǎo)致分析結(jié)果效力降低。也有通過單倍體型等方法聯(lián)合分析這些位點(diǎn),但如果有許多單倍體型時(shí),可能會(huì)使單倍體型的分析方法的效能減弱。因此,我們基于Kwee等針對(duì)數(shù)量性狀基因座的半?yún)?/p>

3、數(shù)回歸模型,其模型能夠同時(shí)利用多個(gè)SNPs的信息且能考慮位點(diǎn)之間的連鎖不平衡,但相比現(xiàn)有多個(gè)位點(diǎn)聯(lián)合分析方法,維度能更低。針對(duì)Kwee等的模型缺陷,我們引入對(duì)缺失數(shù)據(jù)的處理。另外,通過逐步向下P值法篩選與數(shù)量性狀關(guān)聯(lián)的多個(gè)聯(lián)合SNP標(biāo)記。人的前列腺癌是個(gè)普發(fā)的疾病,威脅著很多人的生命,備受世界關(guān)注。本節(jié)我們利用HapMap的公共數(shù)據(jù),對(duì)人前列腺癌通路上具有淋巴細(xì)胞表達(dá)數(shù)據(jù)的67個(gè)基因與339個(gè)候選基因進(jìn)行順式與反式調(diào)控的分析,找出影響人

4、前列腺癌通路上基因表達(dá)的順式和反式作用因子,并進(jìn)行通路分析。
　　 第二,基于參數(shù)回歸模型的多區(qū)域單倍體型與復(fù)雜性狀關(guān)聯(lián)分析復(fù)雜性狀的遺傳基礎(chǔ)包括很多基因,這些基因的聯(lián)合作用是很普遍的。因此同時(shí)考慮多個(gè)基因、多個(gè)區(qū)域是比較可取的。我們提出基于廣義線性回歸模型復(fù)雜性狀跟多個(gè)非連鎖區(qū)域的單倍體型聯(lián)合的關(guān)聯(lián)分析,通過打分統(tǒng)計(jì)來檢驗(yàn)單倍體型效應(yīng)的零假設(shè)。另外,通過多重檢驗(yàn)最小尸值法獲得最好非連鎖區(qū)域多個(gè)位點(diǎn)的聯(lián)合。通過模擬研究檢驗(yàn)我們提

5、出的方法的準(zhǔn)確性和檢出效能,證實(shí)模型的有效性和對(duì)單倍體型互作的關(guān)聯(lián)分析的檢出率。對(duì)于沒有考慮其他協(xié)變量的數(shù)據(jù),通過跟軟件FAMHAP的htr和hapec模型比較得出,我們的方法在準(zhǔn)確性和有效檢出率能與htr和hapee相當(dāng),甚至超過它們。另外,我們模型能考慮更多的性狀類型以及允許加入其他協(xié)變量。為了驗(yàn)證我們方法的有效性,我們應(yīng)用在有4個(gè)非連鎖侯選基因與豬肉質(zhì)的關(guān)聯(lián)分析中。
　　 第三,基于半?yún)?shù)回歸模型的多區(qū)域單倍體型與復(fù)雜性狀

6、關(guān)聯(lián)分析一般復(fù)雜性狀的遺傳模式都包括多個(gè)基因及它們之間的相互作用。我們提出一種新的統(tǒng)計(jì)方法即基于單倍體型水平找出影響某一連續(xù)性狀變化的基因組多個(gè)區(qū)域。我們提出的方法是使用具有核函數(shù)的半?yún)?shù)回歸模型,能夠同時(shí)考慮大量基因。此種方法比現(xiàn)有的方法能夠有效地達(dá)到降維的作用。對(duì)于參數(shù)的估計(jì)和非參數(shù)函數(shù)檢驗(yàn)我們參照Liu等和Kwee等,即通過最小乘方核機(jī)器(LSKM)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)和通過打分統(tǒng)計(jì)進(jìn)行非參數(shù)函數(shù)檢驗(yàn)。為了獲得最好的基因或區(qū)域組合,通過逐

7、步向下P值法篩選。模擬研究證明這種方法的準(zhǔn)確性以及檢驗(yàn)多個(gè)基因的檢出效能。我們把這種方法應(yīng)用到人前列腺癌通路的KLK3表達(dá)與339個(gè)候選基因的關(guān)聯(lián)分析中,找到影響KLK3表達(dá)的基因群,比上節(jié)單個(gè)基因的分析獲得更多的信息。另外,我們應(yīng)用這種方法研究豬肉質(zhì)的遺傳機(jī)制。
　　 第四,基于半?yún)?shù)邏輯斯蒂核模型的多區(qū)域單倍體型與二類性狀關(guān)聯(lián)分析尋找新的統(tǒng)計(jì)方法來檢驗(yàn)疾病的遺傳通路越來越受到關(guān)注。因?yàn)槭且粋€(gè)通路中的基因傾向于彼此相互作用,如

8、果使用傳統(tǒng)的參數(shù)估計(jì)由于維數(shù)太大而不可行,使得用非參數(shù)方法更可取。通過核機(jī)器函數(shù)對(duì)高維基因組單倍體型信息擬合,我們提出了高效靈活的分析和檢驗(yàn)基因組基因與疾病關(guān)聯(lián)的遺傳通路的半?yún)?shù)邏輯斯蒂模型。按照Liu等,我們把我們半?yún)?shù)模型轉(zhuǎn)化成邏輯斯蒂混合模型來表達(dá),利用現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行參數(shù)估計(jì),對(duì)非參數(shù)函數(shù)檢驗(yàn)采用打分統(tǒng)計(jì)。通過模擬研究證明這種方法準(zhǔn)確性以及檢驗(yàn)疾病遺傳通路的效能。這個(gè)方法應(yīng)用在磷酸鹽治療下的多種骨髓瘤下巴骨壞死病人數(shù)據(jù)的通路分

9、析中。
　　 第五,基于半?yún)?shù)回歸模型的多區(qū)域單倍體型與縱向性狀關(guān)聯(lián)分析對(duì)于具有多次記錄的縱向數(shù)據(jù)研究中,能夠同時(shí)考慮影響性狀的時(shí)間及其他協(xié)變量是很重要的?；赯hang等研究縱向數(shù)據(jù)的半?yún)?shù)模型,我們把模型的參數(shù)固定效應(yīng)用來擬合單倍體型和其他固定協(xié)變量效應(yīng),參數(shù)的估計(jì)按照Zhang等的方法,采用似然比檢驗(yàn)來檢驗(yàn)單倍體型效應(yīng)。通過對(duì)我們改進(jìn)的方法與一般的混合模型Haplo.stats和FAMHAP的htr模型進(jìn)行模擬比較,證實(shí)對(duì)

10、動(dòng)態(tài)性狀通過考慮多次采樣數(shù)據(jù)的時(shí)間效應(yīng)比對(duì)單次采樣更能提高單倍體型效應(yīng)的檢出率。我們通過這種半?yún)?shù)回歸模型研究豬具有多胎的繁殖記錄與MMP1和MMP10基因的單倍體型分析中。
　　 綜上所述,本論文針對(duì)基因組研究中存在的問題,建立了基于廣義線性模型研究復(fù)雜性狀與多個(gè)非連鎖區(qū)域單倍體型聯(lián)合的關(guān)聯(lián)分析、基于核函數(shù)的半?yún)?shù)回歸模型分析靜態(tài)與動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)的遺傳模式。通過模擬研究證實(shí)了模型的可靠性,并將我們的模型系統(tǒng)應(yīng)用到多個(gè)實(shí)際的例子中。本