1、前列腺癌的雄激素非依賴性進(jìn)展是目前制約晚期前列腺癌療效的主要原因。發(fā)展新的抗癌藥物是中晚期前列腺癌治療的迫切要求。 組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)是一種新型的抗腫瘤藥物，其通過對(duì)核心組蛋白的乙酰化修飾改變基因轉(zhuǎn)錄。前期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)HDACI對(duì)多種腫瘤包括白血病、實(shí)體腫瘤都有顯著的抑制效應(yīng)，新近研究顯示其對(duì)前列腺癌也有一定療效，但是其作用機(jī)理并不明確。 研究目的：探討環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿〧K228對(duì)前列腺癌L

2、NCaP細(xì)胞的抑制作用機(jī)理。 方法：四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)檢測(cè)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響；Hoechst33342染色觀察細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)變化；Westernblot分析藥物對(duì)細(xì)胞通路信號(hào)蛋白及細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)；反轉(zhuǎn)錄PCR檢測(cè)雄激素受體轉(zhuǎn)錄水平的變化及其反式激活能力改變；免疫共沉淀檢測(cè)熱休克蛋白90與雄激素受體之間的作用及熱休克蛋白90的乙?；潭?。 結(jié)果：1.FK228在較低濃度即能有效抑制LNCaP細(xì)胞增殖，

3、使細(xì)胞周期停滯于G2/M期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；2.藥物處理后多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白如雄激素受體(AR)、HER2、Raf-1、Akt、CDK4等被清除；3.轉(zhuǎn)錄抑制和泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)的蛋白降解共同參與了AR的清除；4.FK228對(duì)細(xì)胞內(nèi)的分子伴侶HSP90進(jìn)行乙?；揎棧茐牧似鋵?duì)AR等底物蛋白的結(jié)合能力，從而使底物被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體降解。 結(jié)論：FK228能夠通過對(duì)LNCaP細(xì)胞內(nèi)分子伴侶HSP90的乙?；揎?，破壞其