1、藥物毒性評價是新藥臨床前安全性評價的重要內容，直接關乎人類健康和藥物命運，已成為世界各國藥政管理部門及醫(yī)藥生產商矚目的焦點。研究如何在藥物開發(fā)早期及時、準確、快速評價藥物毒性，對于縮短試驗周期、降低開發(fā)成本、提高新藥研發(fā)命中率及保護人類健康都具有至關重要的意義。傳統(tǒng)的用于藥物毒性評價的常規(guī)毒理學實驗方法因周期長、耗資多、靈敏度低、需消耗大量實驗動物等缺陷而難以滿足現(xiàn)代藥物開發(fā)中進行高通量篩選的需求，亟待發(fā)展新的毒性評價方法。藥物分析學的

2、快速發(fā)展推動了毒理學的研究進展，為藥物毒性評價積累了豐富的實驗數(shù)據(jù)。充分利用計算機科學、信息學等多學科交叉的理論和技術對現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)進行分析、歸納，發(fā)掘分子結構特征與藥物毒性之間的關系并建立定量結構．毒性相關(QSTR)模型，于是發(fā)展了基于分子結構特征的藥物毒性預測方法。該法具有快速、經濟、不依賴于實驗條件的優(yōu)點，因而在新藥開發(fā)早期的毒性評價中日益受到人們的重視。 本研究針對現(xiàn)有大部分QSTR模型預測準確度不高這一現(xiàn)實問題，對毒

3、作用機理已知、毒作用機理未知而毒作用方式已知、毒作用機理及毒作用方式均未知的三種不同類型的毒性數(shù)據(jù)集進行“量體裁衣”，創(chuàng)新提出對其分別建立機理模型、毒作用方式模型和統(tǒng)計模型的系統(tǒng)建模預測方法，旨在提高藥物毒性預測的準確度，為新藥開發(fā)早期候選化合物的毒性評價及高通量篩選服務。本學位論文的主要研究內容包括： 1．研究建立了準機理模型預測化合物的毒性。通過分析比較化合物結構與毒性之間的關系，發(fā)現(xiàn)分子的電子效應和立體效應是影響毒性的重要

4、結構因素。因此創(chuàng)新提出了兩個分子結構參數(shù)——孤對電子參數(shù)(LEI)和分子體積參數(shù)(MVI)，分別表征分子的電子效應和立體效應，并用這兩個結構參數(shù)對三個毒性數(shù)據(jù)集建立準機理模型。研究結果表明，準機理模型能夠比較準確地預測化合物的毒性，并且模型物理意義明確，整體性能優(yōu)于文獻報道結果。 2．研究建立了毒作用方式模型預測化合物對呆鰷魚的急性毒性。對于毒作用機理未知而毒作用方式已知的毒性數(shù)據(jù)集，先將化合物按照毒作用方式歸為不同子集，然后對

5、每個子集建立局部QSTR模型，并對包含多種毒作用方式的整體數(shù)據(jù)集建立全局模型。比較研究了局部模型與全局模型的性能，并考察了毒作用方式的置信水平對局部模型性能的影響。研究結果表明，由具有相同毒作用方式的子集建立的局部模型比由包含多種毒作用方式的整體數(shù)據(jù)集建立的全局模型的預測性能明顯改善。 3．創(chuàng)新提出了“聚類建模，分類預測”方法建立和驗證QSTR統(tǒng)計模型。針對毒作用機理和毒作用方式均未知的毒性數(shù)據(jù)集，先基于分子相似性將訓練集中的