1、本論文研究了從原料到制備中間體直至合成依帕司他的全部工藝,以α-甲基肉桂醛和繞丹寧乙酸為中間體制備依帕司他.優(yōu)化了α-甲基肉桂醛的合成工藝(用相轉(zhuǎn)移法制備,收率達(dá)86.4%,過量原料可回收);通過用"一鍋法"代替通常的多步反應(yīng)法合成繞丹寧乙酸,減少了分離帶來的麻煩以及因此而導(dǎo)致的收率降低的問題;合成目標(biāo)產(chǎn)物依帕司他時(shí),用未經(jīng)純化的中間體繞丹寧乙酸粗品直接與α-甲基肉桂醛反應(yīng),簡化了工藝,并使依帕司他收率達(dá)到60%.歷年來,科研者在設(shè)計(jì)、

2、篩選以繞丹寧乙酸為中間體合成依帕司他類似物篩選新藥的研究過程中,絕大多數(shù)是以醛為另一中間體與它進(jìn)行Knoevenagel醇醛縮合反應(yīng)制備.因?yàn)槿┡c繞丹寧乙酸的縮合反應(yīng)研究多,實(shí)驗(yàn)條件簡單且成熟,種類也多.但是酮與繞丹寧乙酸的縮合反應(yīng)尚不多見.本論文從創(chuàng)新藥物的角度出發(fā),設(shè)計(jì)、合成的中間體和依帕司他類似物均為結(jié)構(gòu)新穎的化合物.中間體為7個(gè)1,3-二羥基丙酮衍生物,是在室溫下,二氯甲烷溶劑中,以五氧化二磷為引發(fā)劑,由二甲亞砜氧化1-烷氧基-

3、3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇制得的(1-烷氧基-3-芳氧基-2-丙醇和1,3-二芳氧基-2-丙醇是通過以3-芳氧基-1,2-環(huán)氧丙烷與伯醇、仲醇及酚為原料,堿催化開環(huán)反應(yīng)而合成),合成方法比重鉻酸鹽或鉻酸鹽氧化法、PCC氧化法、Jones氧化法、草酰氯引發(fā)的DMSO氧化法以及DCC/DMSO氧化法均為簡單,且收率較高.并選取其中具有代表性的1-乙氧基-3-對氯苯氧基丙酮和1-異丙氧基-3-對氯苯氧基丙酮與繞丹寧乙酸進(jìn)

4、Knoevenagel醇醛縮合反應(yīng),分別合成了5-[(1-對氯苯氧基-3-乙氧基-2-羥基)-異丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷和5-[(1-對氯苯氧基-3-異丙氧基-2-羥基)-異丙基]-4-氧代-2-硫代-3-羧甲基噻唑烷,二者均為Knoevenagel醇醛縮合反應(yīng)未脫水的產(chǎn)物,是該類反應(yīng)中較罕見的例子.本論文涉及的新中間體1,3-二羥基丙酮衍生物合成方法簡單、獨(dú)特,為氧化仲醇制備酮提供了很好的思路.而5-[(1-對氯苯