1、腫瘤、動脈粥樣硬化和糖尿病視網膜病變等常伴隨有血管新生，新生微血管通過給病變組織提供氧和營養(yǎng)促進了上述疾病的發(fā)生和發(fā)展。而且新生微血管在結構和功能上缺乏完整性，主要表現為細胞連接和周細胞缺失以及基底膜不完整等病理特征，與血管通透性增加密切相關。高通透性血管有利于腫瘤細胞和炎癥細胞的浸潤以及促血管生成因子的生成和局部聚集，是進一步惡化疾病的重要因素，因此，抑制病理性血管新生是減緩上述疾病發(fā)生發(fā)展的重要策略。過氧化物酶增殖物激活受體γ(PP

2、ARγ)激動劑羅格列酮作為治療II型糖尿病的有效藥物，對血管新生有顯著的調控作用，可能成為治療血管新生相關疾病的潛在藥物，但是目前研究對羅格列酮和血管新生的關系存有較大爭議。另外，PPARγ激動劑羅格列酮在治療II型糖尿病時易造成組織水腫等與血管通透性相關的副作用，限制了羅格列酮等類似藥物的臨床應用?；诖耍狙芯繑M考察羅格列酮與血管新生和血管通透性的關系，旨在為羅格列酮安全有效地用于治療血管新生相關疾病提供理論指導。
　　主要研

3、究結果如下：
　　第一部分：PPARγ激動劑羅格列酮對血管新生的影響和機制
　?、俳Y合斑馬魚在體血管新生模型、大鼠腹主動脈環(huán)離體血管新生模型、人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)體外血管新生模型綜合研究了 PPARγ激動劑羅格列酮對血管新生的影響，結果顯示羅格列酮抑制了在體、離體和體外的血管新生，同時，細胞實驗發(fā)現羅格列酮抑制 HUVECs增殖和遷移。利用 PPARγ拮抗劑 GW9662預處理阻斷了羅格列酮誘導的系列效應，表明羅

4、格列酮作用依賴于PPARγ的活化；
　?、谠诖嘶A上，通過斑馬魚全胚原位雜交和熒光定量PCR分析得知羅格列酮處理后斑馬魚的VEGFR2(flk-1) mRNA表達下降，提示羅格列酮可能通過抑制VEGF/VEGFR2信號途徑發(fā)揮血管生成抑制作用。另外，通過細胞免疫熒光實驗發(fā)現羅格列酮刺激p53表達，流式細胞儀檢測發(fā)現羅格列酮促進細胞凋亡，使用p53抑制劑Pifithrin-a可阻斷羅格列酮誘導的促細胞凋亡、細胞遷移抑制和血管生成抑制

5、作用，表明羅格列酮與PPARγ結合后通過激活p53信號通路促進了細胞凋亡，從而實現對血管新生的抑制作用。
　　第二部分：PPARγ激動劑羅格列酮對血管通透性的影響和機制
　?、偻ㄟ^檢測羅格列酮對小鼠背部皮膚血管和HUVECs融合單層細胞的通透性的影響時發(fā)現，羅格列酮刺激血管通透性增加；
　?、谠诖嘶A上，利用VEGF ELISA檢測羅格列酮對HUVECs分泌VEGF蛋白的影響時，發(fā)現羅格列酮抑制VEGF蛋白分泌，表明羅