1、藥物的手性問題已成為當今生物醫(yī)藥領域所面臨的一個重要問題。由于生物體內(nèi)廣泛存在具有手性識別能力的生物大分子,當手性藥物與其相互作用時將產(chǎn)生不同的立體選擇性,從而體現(xiàn)不同的藥代動力學和藥效學特征。因此,手性藥物對映體在生物體內(nèi)的行為差異性研究有著重要的現(xiàn)實意義。
　　TJ0711是華中科技大學同濟藥學院合成的具有抗高血壓作用的全新化合物,前期實驗證明它具有良好的降壓效果。TJ0711含有一個手性碳原子,存在一對對映體。隨著各種分離技

2、術的發(fā)展,尤其是高效液相色譜法在手性藥物分析領域的應用越來越廣泛,為解決手性拆分問題提供了有效的手段。本文采用柱前手性衍生化反相高效液相色譜對TJ0711拆分,對兩對映體立體選擇性進行研究。
　　本文開展的主要工作有以下三個方面：
　　(1)柱前手性衍生化-反相高效液相色譜法拆分TJ0711對映體的方法研究。以GITC為柱前衍生化試劑,兩對映體分離良好,峰面積與對映體濃度呈現(xiàn)良好的線性關系。
　　(2)TJ0711對映

3、體的藥物動力學研究。SD雄性大鼠灌胃給藥后,于給藥后不同時間取血,對血漿樣品進行預處理后RP-HPLC分析,用DAS2.0軟件對血藥濃度數(shù)據(jù)進行擬合,計算主要藥動學參數(shù),并用SPSS配對t檢驗對兩對映體藥動學參數(shù)進行統(tǒng)計分析。結果表明TJ0711兩對映體在大鼠體內(nèi)藥動學過程符合二室模型,單次40mg·kg-1給藥t1/2β分別為(60.018±12.587)min和(65.05±10.448)min,表觀分布容積V為(22.676±15

4、.44)L·kg-1和(15.945±6.513)L·kg-1,總清除率 CL分別為(0.408±0.168) L·kg-1·min-1和(0.507±0.2)L·kg-1·min-1,曲線下面積 AUC0-∞為(116.786±58.113)mg·L-1·min-1和(91.514±41.777)mg·L-1·min-1,兩對映體在大鼠體內(nèi)具有一定的立體選擇性。非房室模型分析所得結果與其相似,無顯著差異。(3)TJ0711組織分布立體

5、選擇性研究。灌胃給藥大鼠,于8min,20min,60min取心、肝、脾、肺、腎、腦組織,勻漿后測定各組織的藥物濃度。結果表明,給藥后TJ0711迅速向肝、脾、肺等血流量比較豐富的組織或器官分布,在腦中也有一定的分布,但是濃度較低。表明TJ0711在體內(nèi)分布較廣泛,60min后呈明顯下降趨勢,表明該藥物在體內(nèi)沒有明顯的蓄積。在不同組織中,兩對映體分布均有一定的差異。
　　TJ0711在大鼠體內(nèi)的藥動學研究和組織分布表明,兩對映體具