1、目的：多項研究資料顯示，高脂血癥是心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)的獨立危險預(yù)測因子。惡性室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)的發(fā)生是高脂血癥患者發(fā)生SCD的主要原因。近期研究提示單純的高脂血癥可以直接加大VA發(fā)生的風(fēng)險。但其具體機制，還不清楚。心室肌頻率相關(guān)性電重構(gòu)是VA發(fā)生的重要機制之一，但電重構(gòu)有無參與高脂血癥加大VA發(fā)生風(fēng)險的機制，尚不明了。本實驗擬通過建立兔高脂血癥模

2、型，研究單純高脂血癥對兔心室肌電重構(gòu)的影響，觀察在此基礎(chǔ)上使用辛伐他汀、依那普利和抗氧化劑對其電重構(gòu)的作用，并探討其機理，以期闡明單純高脂血癥加大VA發(fā)生風(fēng)險的機制，并明確有效干預(yù)措施。 方法：采用高脂飼料喂養(yǎng)新西蘭大白兔建立高脂血癥模型。實驗共分5組，分別為正常對照組、高脂喂養(yǎng)組、高脂喂養(yǎng)+辛伐他汀組、高脂喂養(yǎng)+依那普利組和高脂喂養(yǎng)+抗氧化劑組。除正常對照組外，其余各組均以高脂飼料喂養(yǎng)。高脂喂養(yǎng)+辛伐他汀、高脂喂養(yǎng)+依那普利和

3、高脂喂養(yǎng)+抗氧化劑組從高脂喂養(yǎng)后第二日起，每天分別給予辛伐他汀5mg／Kg、依那普利5mg／Kg、維生素E30mg／Kg和維生素C 30mg／Kg，正常對照組和高脂喂養(yǎng)組予以安慰劑。喂養(yǎng)8周后進行電生理實驗。各組以阿托品和美托洛爾阻斷自主神經(jīng)支配，在心外膜右室流出道(RVOT)、左室流出道(LVOT)、右室心尖部(RVA)和左室心尖部(LVA)四個部位以273、250、230ms為基礎(chǔ)周長，測定動作電位時程(MAPD<,90>)、興奮傳

4、導(dǎo)時間(AT)和心室有效不應(yīng)期(VERP)。然后在保持1:1房室傳導(dǎo)下，以260次／min的刺激頻率行右心耳快速刺激，持續(xù)30min，再重復(fù)測定以上電生理指標。最后，以S<,1>S<,2>S<,3>刺激法誘發(fā)室顫(VF)，記錄誘發(fā)率。記錄各組在實驗過程中心室后除極的發(fā)生次數(shù)。采用HE染色觀察心肌結(jié)構(gòu)和冠脈有無粥樣斑塊；熒光定量PCR的方法測定左室鈉鈣交換蛋白(NCX)和縫隙連接蛋白43(Cx43)；免疫組化染色檢測心肌Cx43蛋白的含量

5、和分布；堿水解法測定心肌羥脯氨酸含量；Masson染色觀察心肌膠原纖維分布。 結(jié)果：高脂喂養(yǎng)8周后，實驗兔存在心室肌頻率相關(guān)性電重構(gòu)，具體表現(xiàn)為短時快速刺激后，AT延長、AT離散加大、VERP延長、后除極增加，從而增加了室顫的發(fā)生和誘發(fā)率，而此時尚無冠狀動脈粥樣斑塊形成。高脂增高心室NCX和Cx43 mRNA的表達；降低Cx43的蛋白合成，并使其失去正常排列形式；增加膠原纖維的含量，使其分布不均勻。依那普利可顯著縮短高脂誘導(dǎo)的A

6、T和VERP延長，減輕加大的AT離散度，減少后除極的發(fā)生。辛伐他汀可明顯縮短高脂誘導(dǎo)的AT和VERP延長，減少后除極的發(fā)生，但未能改善AT離散度，對VERP的作用也尚未達到正常水平。而抗氧化劑對電重構(gòu)無影響。這和它們能否改善高脂血癥對NCX、Cx43和膠原纖維的影響，以及其改善程度的不同有關(guān)。 結(jié)論：單純高脂血癥本身即可誘發(fā)心室肌電重構(gòu)，從而導(dǎo)致惡性VA的產(chǎn)生。電重構(gòu)與NCX mRNA的表達、Cx43 mRNA的表達與蛋白含量和