1、背景和目的：改善難溶藥物的口服生物利用度是全世界研究機(jī)構(gòu)和制藥工業(yè)面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。相比其他提高溶解度的技術(shù)，藥物共晶技術(shù)由于它獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在不改變藥物活性成分的基礎(chǔ)上，能夠顯著改善藥物的物理化學(xué)性能，比如改善溶解溶出速率、物理化學(xué)穩(wěn)定性以及機(jī)械性能等，共晶技術(shù)已經(jīng)成為晶體工程學(xué)研究以及制藥工業(yè)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。但是藥物共晶的研究仍然處于初級(jí)階段，對(duì)于藥物共晶的設(shè)計(jì)、篩選、結(jié)構(gòu)表征以及理化性質(zhì)等的系統(tǒng)性研究依然缺乏。本文以雌二醇和塞來(lái)昔

2、布為模型藥物，對(duì)共晶進(jìn)行了從設(shè)計(jì)，篩選，合成，表征最后到性質(zhì)的系統(tǒng)研究。
　　方法：基于對(duì)藥物共晶及晶體工程學(xué)研究進(jìn)展的系統(tǒng)綜述和藥物質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的要求，本文對(duì)雌二醇和塞來(lái)昔布的共晶進(jìn)行設(shè)計(jì)與合成，并對(duì)得到的新型共晶進(jìn)行全面的固態(tài)表征以及理化性能比較。開(kāi)展的主要研究工作如下：
　　1.基于晶體工程理論設(shè)計(jì)雌二醇共晶。
　　2.通過(guò)高通量篩選制備雌二醇共晶。
　　3.雌二醇共晶的固態(tài)表征及溶解溶出性能研究。

3、　　4.雌二醇共晶的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　5.基于晶體工程理論設(shè)計(jì)塞來(lái)昔布共晶。
　　6.通過(guò)高通量篩選制備塞來(lái)昔布共晶。
　　7.塞來(lái)昔布共晶的固態(tài)表征及脫溶劑研究。
　　結(jié)果：（1）以雌二醇為研究對(duì)象，異煙酰胺和哌嗪作為共晶配體，通過(guò)溶液結(jié)晶法合成了新型雌二醇共晶（共晶1和共晶2）。
　?。?）以塞來(lái)昔布為研究對(duì)象，4,4’-聯(lián)吡啶、1,2-二（4-吡啶基）乙烷及反式-1,2-二（4-吡啶基）乙烯作為共

4、晶配體，通過(guò)溶液結(jié)晶法合成了新型塞來(lái)昔布共晶以及類(lèi)質(zhì)同晶共晶溶劑合物。
　?。?）采用X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、熱失重分析、差示掃描量熱分析、紅外光譜等技術(shù)對(duì)所制備的藥物共晶進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析和固態(tài)表征，建立了藥物共晶的定性分析方法。
　?。?）考察了雌二醇共晶1和共晶2的溶出度。分別以去離子水以及pH2.0、4.5和6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，在37℃下進(jìn)行了共晶1、共晶2及原料藥的溶出實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示共晶的溶出速度

5、比原料藥有較大提高，尤其是共晶1的最大溶出度約為原料的4倍。本研究還考察了雌二醇共晶1在大鼠、比格犬體內(nèi)的生物利用度。在采用大鼠為考察對(duì)象時(shí)，共晶1及原料藥的藥代動(dòng)力學(xué)具有顯著差異，共晶1比原料藥的生物利用度提高了約2倍。
　　（5）對(duì)塞來(lái)昔布共晶溶劑合物的脫溶劑研究發(fā)現(xiàn)，類(lèi)質(zhì)同晶共晶體系中，塞來(lái)昔布形成的二聚體可以容納共晶配體分子以及溶劑分子的微小變化，主客體之間的相互作用是影響類(lèi)質(zhì)同晶共晶熱力學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。
　　結(jié)