1、癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性病。約30％的患者經(jīng)多種抗癲癇藥物治療后仍不能控制發(fā)作,成為難治性癲癇。難治性癲癇在顳葉癲癇中非常常見(jiàn)。然而,目前對(duì)癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,藥物治療和手術(shù)治療顳葉癲癇的效果還遠(yuǎn)不理想。因此,探討癲病的發(fā)病機(jī)制和研究有效的防治措施是急需解決的問(wèn)題。
　　 癲癇與神經(jīng)可塑性存在密切關(guān)系。目前認(rèn)為癲癇是神經(jīng)可塑性與致病因素相互作用,進(jìn)而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果。發(fā)育早期被認(rèn)為是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成的關(guān)鍵時(shí)期,因而發(fā)育早期的關(guān)

2、鍵事件可能對(duì)癲癇的形成起到非常重要的作用。復(fù)雜熱驚厥(complex febrile seizures,FSs)是嬰幼兒時(shí)期常見(jiàn)病,與顳葉癲癇關(guān)系密切。臨床回顧性研究表明,相當(dāng)一部分顳葉癲癇病人具有FSs病史。另外,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,雖然FSs只引起35-45％成年大鼠顳葉癲癇,但經(jīng)歷過(guò)FSs的大鼠,亞劑量(5 mg／kg)海人藻酸(kainic acid,KA,KA受體激動(dòng)劑,作為致癇劑使用)能夠引出癲癇發(fā)作,提示FSs可能引起成年后

3、癲癇易感性增加。然而,目前尚不清楚FSs引起的癲癇易感性增加是否是普遍現(xiàn)象以及能否長(zhǎng)時(shí)間維持,以及這種FSs引起的癲癇易感性增加是否與非家族性癲癇的發(fā)病有關(guān)。
　　 癲癇發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,這也決定了當(dāng)前藥物治療和手術(shù)治療效果都不很理想。因此我們選擇研究癲癇治療的新策略--低頻率電刺激(low-frequencystimulation,LFS)的治療效果。LFS由于具有可逆性、可調(diào)性等優(yōu)點(diǎn),為難治性癲癇的治療提供了新選擇。目前關(guān)于

4、LFS對(duì)癲癇的治療效果還不明確,LFS在癲癇治療方面的研究主要集中在刺激靶點(diǎn)的選擇和參數(shù)的改進(jìn)。近年還發(fā)現(xiàn)刺激模式的重要性,課題組的前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn):在癲癇發(fā)作時(shí)給予LFS小腦頂核達(dá)到治療效果,而后放電結(jié)束后立即再刺激小腦頂核則沒(méi)有治療作用,提示LFS治療存在時(shí)間依賴性效應(yīng)。然而,目前還不知道這種現(xiàn)象是否普遍存在,特別是對(duì)于癲癇的起始灶點(diǎn)。如果針對(duì)癲癇灶點(diǎn)的LFS也存時(shí)間依賴性效應(yīng),那么它對(duì)臨床上深部腦核團(tuán)的LFS的治療方案設(shè)計(jì)將十分重

5、要。
　　 因此,本課題在長(zhǎng)時(shí)間跨度上探討大鼠FSs后對(duì)癲癇易感性的影響,以及這種FSs引起的易感性變化對(duì)其后代癲癇易感性的影響；選取顳葉癲癇的代表性模型--杏仁核電點(diǎn)燃癲癇模型,探討不同時(shí)間點(diǎn)給予點(diǎn)燃灶點(diǎn)LFS對(duì)大鼠顳葉癲癇的治療效果。
　　 第一部分復(fù)雜熱驚厥引起的癲癇易感性增加及其傳代
　　 將出生9天(P9)的SD大鼠(F0)放在44±2℃的環(huán)境中,引出FSs并能記錄到發(fā)作期的EEG；發(fā)現(xiàn)其成長(zhǎng)至360天

6、大時(shí),仍然對(duì)最大電休克(Maximalelectroshock,MES,65毫安,0.2秒,50赫茲)癲癇模型易感性增加,表明FSs引起的癲癇易感性增加至少能夠在大鼠上持續(xù)一年左右；將P9發(fā)過(guò)FSs的大鼠60天后交配,其子代(F1)成長(zhǎng)至90天時(shí),用MES測(cè)量其癲癇易感性,發(fā)現(xiàn)對(duì)MES癲癇(40毫安,0.2秒,50赫茲)的易感性也顯著增加,表明FSs引起的癲癇易感性增強(qiáng)能夠傳遞給未經(jīng)歷過(guò)熱驚厥的子代；用同樣的方法繁殖下下代(F2)動(dòng)物進(jìn)

7、行MES(40毫安,0.2秒,50赫茲),發(fā)現(xiàn)FSs引起的易感性增強(qiáng)對(duì)其下下代的易感性沒(méi)有影響,提示FSs引起的癲癇易感性增加只能傳遞一代；人為控制P9的大鼠的FSs發(fā)作嚴(yán)重程度,發(fā)現(xiàn)其后代對(duì)MES引出的癲癇易感性是否增加取決于發(fā)熱驚厥時(shí)的嚴(yán)重程度,表明FSs引起的癲癇易感性增強(qiáng)的傳代存在嚴(yán)重程度依賴性效應(yīng)；將發(fā)過(guò)FSs的成年雄性大鼠與沒(méi)有發(fā)過(guò)FSs的成年雌性大鼠交配,發(fā)現(xiàn)子代對(duì)MES癲癇的易感性并沒(méi)有增加,而將發(fā)過(guò)FSs的成年雌性大鼠

8、與沒(méi)有發(fā)過(guò)FSs的成年雄性大鼠交配,發(fā)現(xiàn)子代對(duì)MES癲癇的易感性增加,表明FSs引起的癲癇易感性增加是通過(guò)母親傳給子代的；將子代的易感性用KA癲癇模型評(píng)價(jià),也得到類似的結(jié)果,但是用戊四唑(PTZ)癲癇模型卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種熱驚厥引起的易感性增加的傳代現(xiàn)象。我們的結(jié)果表明幼年FSs不但能夠引起成年后對(duì)癲癇易感性的增加,而且能引起下一代癲癇易感性的增加。
　　 第二部分低頻率電刺激抗癲癇作用的時(shí)間依賴性效應(yīng)
　　 在大鼠杏仁核電

9、點(diǎn)燃形成過(guò)程中,每次電點(diǎn)燃刺激(1秒,1毫秒波寬,100-300微安,60赫茲)后,立即給予同側(cè)杏仁核LFS(15分鐘,0.1毫秒波寬,100微安,1赫茲)能顯著抑制電點(diǎn)燃過(guò)程,然而延遲給予(在后放電消失后給予而非點(diǎn)燃刺激結(jié)束后立即給予)同側(cè)杏仁核LFS不但沒(méi)有抑制點(diǎn)燃過(guò)程的作用,反而加快大鼠到達(dá)電點(diǎn)燃癲癇行為1級(jí)和2級(jí)的速度,表明LFS能否起到抑制癲癇形成過(guò)程的作用,取決于給予LFS的時(shí)間點(diǎn)；在大鼠杏仁核點(diǎn)燃大發(fā)作后,點(diǎn)燃刺激后立即給

10、予同側(cè)杏仁核LFS能顯著抑制大發(fā)作的幾率,降低累計(jì)大發(fā)作時(shí)間和大發(fā)作等級(jí)；而延遲給予同側(cè)杏仁核LFS不但沒(méi)有抑制大發(fā)作幾率和降低大發(fā)作等級(jí)的作用,反而延長(zhǎng)累計(jì)大發(fā)作時(shí)間和累計(jì)后放電時(shí)間,表明LFS能否抑制癲癇大發(fā)作,也取決于給予LFS的時(shí)間點(diǎn)。我們的結(jié)果表明LFS的抗癲癇作用可能存在“治療時(shí)間窗”效應(yīng),能否取得抗癲癇作用,與給予LFS的時(shí)間點(diǎn)密切相關(guān)。
　　 總之,本課題發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性:大鼠F0代經(jīng)歷過(guò)FSs后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)