1、惡性腫瘤一直威脅著人類的生命健康，不斷開發(fā)新的抗腫瘤藥物靶向輸送體系，提高藥物的靶向性和改善治療效果，是醫(yī)學(xué)界專家們不斷探索和實(shí)踐的方向。整合素是一類重要的細(xì)胞黏附分子，通過(guò)其構(gòu)型或表達(dá)水平的改變可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，并最終影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化及凋亡。整合素αvβ3是整合素家族中的重要成員之一，在腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp

2、，RGD)三肽序列的多肽可特異性地與整合素αvβ3結(jié)合，經(jīng)放射性核素標(biāo)記的含RGD序列多肽已廣泛應(yīng)用于腫瘤血管生成顯像與治療研究中。從分子水平上研究含RGD序列多肽與整合素αvβ3的相互作用機(jī)理，可以指導(dǎo)人們?cè)O(shè)計(jì)和開發(fā)藥物載體材料，因此具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。
　　本論文利用分子動(dòng)力學(xué)的模擬方法，從原子和分子層面上研究了整合素αvβ3與含RGD序列多肽相互作用的動(dòng)力學(xué)行為，探討了含RGD序列多肽的結(jié)構(gòu)與數(shù)量以及其修飾的殼聚糖對(duì)其結(jié)

3、合整合素αvβ3機(jī)理的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):
　　1.含RGD序列多肽與整合素αvβ3的相互作用中，以殘基與金屬離子之間的靜電作用為主導(dǎo);此外，鹽橋、水橋、氫鍵和范德華作用在結(jié)合中也起到重要的輔助作用。
　　2.由于線狀含RGD序列多肽結(jié)構(gòu)的靈活性和不穩(wěn)定性，其與整合素αvβ3的結(jié)合能力明顯弱于環(huán)狀含RGD序列多肽。
　　3.含RGD序列數(shù)量的增多可以提高其與整合素αvβ3的結(jié)合概率，但也存在一定的弊端，含RGD序列多肽

4、之間會(huì)相互作用，阻礙其與整合素αvβ3的結(jié)合，因而與整合素αvβ3的結(jié)合需要一個(gè)合適的含RGD序列多肽濃度，結(jié)果表明含RGD序列多肽與整合素αvβ3數(shù)量比為2∶1時(shí)最佳;在整合素αvβ3上存在多個(gè)與含RGD序列多肽的結(jié)合位點(diǎn)，因此存在兩個(gè)含RGD序列多肽同時(shí)結(jié)合一個(gè)整合素αvβ3的情況。
　　4.殼寡糖鏈上分別修飾不同數(shù)量的環(huán)狀RGDFD肽，將其靶向輸送到整合素αvβ3上，當(dāng)殼寡糖鏈上修飾2個(gè)RGDFD肽時(shí)，與整合素αvβ3靶向結(jié)

5、合效果最佳。
　　然后在此基礎(chǔ)上，為更接近實(shí)際實(shí)驗(yàn)條件，縮小體系大小，初步研究了多個(gè)環(huán)RGDFV肽與多個(gè)片段整合素αvβ3的結(jié)合作用。靶向結(jié)合的主要驅(qū)動(dòng)力依然是靜電作用，范德華作用起輔助作用。在100ns內(nèi)，多個(gè)片段整合素αvβ3之間有輕微的聚集;同一時(shí)間，由于6個(gè)環(huán)狀RGDFV肽初始位置的不同，與整合素αvβ3結(jié)合情況不同，其結(jié)合方式與單個(gè)整合素αvβ3相同。
　　上述結(jié)果有利于從分子水平上深層次理解含RGD序列多肽與整合