1、2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-ME)是雌激素的天然代謝產(chǎn)物,具有抗腫瘤活性,目前,其抗腫瘤活性國外處于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段,2-ME是一種濃度時間依賴性的抗腫瘤藥物,在水中溶解度極低(約0.2206μg·ml-1),口服吸收和劑量之間缺乏相關性,在體內又易快速羥基化、脫氫等生物變化產(chǎn)生非活性的代謝產(chǎn)物,導致半衰期較短,生物利用度較低。因而考慮將其制成乳劑以達到緩釋及提高生物利用度的作用。
　　本研究的

2、目的是以2-ME為模型藥物制備靜脈注射乳劑,考察脂溶性藥物制成O/W乳劑后的安全性,藥效性及緩釋靶向性,為2-ME的新劑型開發(fā)提供研究基礎。本文對2-ME靜脈乳劑的處方和工藝進行了研究,測定了25℃時,2-ME在大豆油、水中的溶解度分別為1.05 mg·ml-1、0.2206μg·ml-1,脂水分配系數(shù)logP為4.41。考察了乳劑處方中油相比例,乳化劑(蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆)比例,藥物與磷脂比例及乳化溫度、乳化時間、均質壓力及均質次數(shù)

3、等影響乳化效果的處方及制備工藝因素,用正交設計及單因素法篩選出較優(yōu)的處方及制備工藝。對2-ME靜脈注射乳劑藥劑學性質進行了研究,測得2-ME乳劑的粒徑為246.2±5.6nm;Zeta電位為-32.47±1.51 mv;pH值為7.32±0.12;黏度為1.423±0.005 mpa.S,符合2005版藥典對乳劑的要求。通過離心穩(wěn)定性,影響因素試驗,冷凍-加熱循環(huán)試驗,加速試驗及長期試驗的研究,表明本研究所制備的乳劑穩(wěn)定性較好,在冷藏條

4、件下粒徑無明顯變化,有較好的貯存穩(wěn)定性。通過不同的釋藥條件及釋藥方法對2-ME乳劑在體外的釋放情況進行考察,2-ME對照液有突釋現(xiàn)象,30 min達50％,2 h達到90％,以后緩慢釋放,2-ME乳劑的累積釋藥量則在6 h才接近50％,30 h接近90％,可見在體外2-ME乳劑有一定的緩釋效果。通過對2-ME乳劑進行急性毒性、刺激性、過敏性以及溶血性檢查,對其安全性進行初步評價。
　　結果顯示2-ME靜脈注射乳劑毒性非常低,對兔耳