1、核受體PPARγ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma:過氧化酶增殖因子活化受體γ）在脂肪生成和葡萄糖代謝過程中發(fā)揮著關鍵的作用，是TZDs(thiazolidinedione)類藥物治療糖尿病的分子靶點，TZDs活化PPARγ后能改善胰島素的敏感性，降低血糖，但會引發(fā)一些不良的副作用，如體重增加、水腫、心血管疾病等。我們通過Alphascreen手段篩選出Ionomycin（離子霉

2、素，Streptomycesconglobatus代謝產生的一種抗生素）是PPARγ的配體，Ionomycin能特異性結合PPARγLBD并激活PPARγ，募集輔激活因子，且抑制PPARγ與輔抑制因子結合，誘導PPARγ轉錄活性，前期蛋白晶體結構顯示，與其它配體相比，Ionomycin與PPARγ的LBD有獨特的結合方式。本論文用Ionomycin藥物處理2型糖尿病模型小鼠:db/db，結果發(fā)現(xiàn)Ionomycin顯著降低小鼠血清中葡萄糖

3、和胰島素的水平，提高小鼠的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，同時降低db/db小鼠肝臟膽固醇和甘油三酯含量，對db/db小鼠附睪脂肪組織和肝臟組織的基因表達進行分析，發(fā)現(xiàn)Ionomycin能抑制脂肪酸合成相關基因的表達，因此不會誘導脂肪細胞合成脂肪酸，并提高脂聯(lián)素（能增強胰島素敏感性）基因表達量，同時能抑制肝臟中糖異生基因和炎癥基因表達，從而抑制糖異生和肝糖原的降解，降低血糖。另外，CDK5與P25蛋白結合后被其活化進而磷酸化PPARγ-S2

4、73，能降低胰島素敏感性，而Ionomycin能在體內和體外抑制活化的CDK5磷酸化PPARγ-S273，表明PPARγ配體Ionomycin改善糖尿病與CDK5激酶信號通路有關。通過MTT實驗表明Ionomycin基本對HepG2、Cos7和mIMCD3等細胞的存活率無影響，同時降低mIMCD3細胞離子通道基因和水通道基因等水腫基因的表達，另外Ionomycin誘導脂肪細胞分化的能力與對照組相似而明顯弱于Rosiglitazone，表