1、惡性腫瘤嚴重威脅著人類的身體健康，其治療也成為人們關注的焦點。目前，鉑類抗腫瘤藥物是癌癥化療藥物中的重要組成部分。盡管鉑類抗腫瘤藥物的研制與應用已取得很大進展，但毒副作用強、生物利用度低及耐藥性等缺點常限制其臨床應用。靶向給藥由于可以將藥物選擇性地傳遞至靶部位，提高藥物在病灶上的濃度，同時減少在正常組織細胞中的累積，是降低藥物毒性和提高療效的最有效方法之一，而且靶向給藥由于改變了細胞對藥物的攝取方式，從而克服了癌細胞對鉑類藥物的耐藥性。

2、因此，鉑類抗腫瘤藥物的靶向給藥一直是國內(nèi)外關注和研究的熱點。
　　 抗體-藥物偶聯(lián)物(ADCs)，亦稱為免疫偶聯(lián)物，由抗體、藥物以及偶聯(lián)抗體和藥物的連接鍵三部分組成，是靶向藥物的一種?？贵w由于自身的抗體抗原識別能力而具有天然的靶向性，但沒有或僅有微量的抗腫瘤作用，而鉑類抗腫瘤藥物卻由于缺少靶向性而帶來嚴重的毒副作用。因此，將兩者進行偶聯(lián)就能獲得既有細胞毒性又有靶向性的新型鉑類抗腫瘤藥物?；谝陨显颍菊撐倪x擇具有高度靶向性的生

3、物活性物質(zhì)——單克隆抗體作為載體，制備了鉑(Ⅱ)配合物-抗體偶聯(lián)物來進行鉑藥的靶向運輸。
　　 本論文的主要研究工作如下:
　　 (1)根據(jù)已上市鉑藥的構(gòu)效關系的研究總結(jié)，設計出了一種新型的鉑(Ⅱ)配合物。該鉑(Ⅱ)配合物以反式-1，2-環(huán)己二胺作為氨基配體，以具有一定的親脂性和適中的水解速度的谷氨酸作為離去基團部分。其中，谷氨酸結(jié)構(gòu)中的氨基作為與抗體偶聯(lián)的合適的化學反應位點。以氯亞鉑酸鉀、反式-1，2-環(huán)己二胺、谷氨酸

4、為原料，合成了鉑(Ⅱ)配合物Pt(DACH)(Glu)，并用MS、1H-NMR、IR進行了表征。
　　 (2)根據(jù)常見的偶聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)分析，設計出了一種兩端具有活性不同的羧基的偶聯(lián)劑Linker，可分別作為與鉑(Ⅱ)配合物和抗體上的氨基反應的結(jié)合位點。這樣，偶聯(lián)物在體液的中性環(huán)境中穩(wěn)定，而當?shù)竭_靶部位時，由于腫瘤組織呈弱酸性，偶聯(lián)物就會水解釋放出藥物。以間氨基苯甲酸、N-羥基琥珀酰亞胺、馬來酸酐為原料，合成了偶聯(lián)劑Linker，并

5、用MS、1H-NMR、IR進行了表征。
　　 (3)以腫瘤細胞表面高表達的c-Met為靶點，通過偶聯(lián)劑Linker將鉑(Ⅱ)配合物Pt(DACH)(Glu)和Met抗體進行偶聯(lián)，制備了Pt(DACH)(Glu)—Met抗體偶聯(lián)物，并用透析法對合成的偶聯(lián)物進行了純化。用紫外可見分光光度法測定了偶聯(lián)物中鉑(Ⅱ)配合物和抗體的分子比。
　　 (4)對偶聯(lián)物進行了體外藥物釋放研究，并繪制了偶聯(lián)物的釋藥曲線;采用ELISA法測定了